[发明专利]包含4‑[9‑(四氢‑呋喃‑3‑基)‑8‑(2,4,6‑三氟‑苯氨基)‑9H‑嘌呤‑2‑基氨基]‑环己烷‑1‑醇的固体形式，其组合物，及其用途

权利要求书

1.式(I)的化合物的游离碱的晶体形式A：

其具有包含在约12.4、16.0、17.7、18.5、23.2和24.1°2θ的峰的X射线粉末衍射图谱。

2.如权利要求1所述的晶体形式，其具有包含起始温度为约225℃的吸热线的差示扫描量热法热谱图。

3.如权利要求1所述的晶体形式，其具有包含在从25℃加热至200℃时，小于占该样本总质量的约1％的总质量损失的热重量分析热谱图。

4.如权利要求1所述的晶体形式，其未被溶剂化。

5.如权利要求1所述的晶体形式，其在经受相对湿度由0％上升至80％时，显示了小于约2％的质量增量。

6.如权利要求1所述的晶体形式，其基本是纯的。

7.包含权利要求1-6任意一项所述的晶体形式的药物组合物。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含药学可接受的赋形剂或载体。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述赋形剂是稀释剂。

10.如权利要求7所述的药物组合物，其适于进行口服、粘膜、透皮或局部施用。

11.如权利要求7所述的药物组合物，其适于进行肠胃外施用。

12.包含权利要求1-6任意一项所述晶体形式以及药学可接受的载体、赋形剂的单独单位剂型。

13.如权利要求12所述的单独单位剂型，其中所述赋形剂是稀释剂。

14.如权利要求12或13所述的单独单位剂型，其适于进行口服、粘膜、透皮或局部施用。

15.如权利要求12或13所述的单独单位剂型，其适于进行肠胃外施用。

16.有效量的权利要求1-6任意一项所述的结晶形式在制备用于治疗或预防(a)癌症、(b)炎症性疾病、(c)免疫疾病、或(d)代谢疾病的药物中的用途，其中：

(a)该癌症是颈部、眼、口、食道、气管、胸部、骨骼、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸、皮肤、血液、淋巴结、肾、肝、胰、脑或中枢神经系统的癌症；

(b)该炎症性疾病是哮喘、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肠易激综合症、Crohn病、粘液性结肠炎或溃疡性结肠炎；

(c)该免疫疾病是类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化症、狼疮、溃疡性结肠炎、Crohn病、重症肌无力、Grave病或糖尿病；且

(d)该代谢疾病为肥胖或糖尿病。

17.有效量的权利要求1-6任意一项所述的结晶形式在制备用于治疗或预防喉头、咽头或甲状腺的癌症的药物中的用途。

18.有效量的权利要求1-6任意一项所述的结晶形式在制备用于治疗或预防头部或喉的癌症的药物中的用途。

19.有效量的权利要求1-6任意一项所述的结晶形式在制备用于治疗或预防炎性肠道疾病的药物中的用途。

20.制备权利要求1所述的晶体形式的方法：

其包括如下步骤：

(1)以含胺化合物或其盐取代硝基嘧啶；

(2)以另外的含胺化合物或其盐进一步取代；

(3)将硝基基团还原为相应的胺；

(4)与异硫氰酸盐取代的三氟苯基化合物偶联；并

(5)环闭合形成取代的嘌呤结构，

所述方法进一步包括以下步骤之一：

(a)将溶于一种或多种溶剂的式(I)的化合物的游离碱溶液进行蒸发，所述溶剂选自丙酮、正丁醇、乙醇、甲醇、2-丙醇、四氢呋喃(THF)、乙醇和水的1/1混合物、及其两种或多种的混合物，其中该蒸发在约25℃或约50℃下进行；

(b)将式(I)的化合物的游离碱在一种或多种溶剂中制浆，所述溶剂选自丙酮、乙腈、正丁醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-丙醇、甲苯、水、乙醇和水的1/1混合物，及其两种或多种的混合物，其中该制浆在约25℃或约50℃下进行；

(c)溶剂/抗溶剂沉淀，所述溶剂/抗溶剂选自乙醇/水、乙醇/MTBE、乙醇/庚烷、THF/MTBE、THF/庚烷以及THF/甲苯溶剂系统，其中该沉淀在约1/10的溶剂/抗溶剂比例和约50℃的温度下进行；

(d)将包含式(I)的化合物的游离碱的另一种固体形式在溶剂中制浆，所述溶剂选自乙腈、庚烷、乙酸乙酯、MTBE、甲苯及其两种或多种的混合物。