[发明专利]α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及α-半乳糖神经酰胺衍生物、其药物可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物。更具体地说，本发明涉及能够将细胞因子释放导向IL-4而不是IFN-γ的α-半乳糖神经酰胺衍生物，由此可治疗IL-4调控的自身免疫性疾病，如1型糖尿病和多发性硬化症，还涉及其药物可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于免疫佐剂的药物组合物。

背景技术

天然杀伤T(NKT)细胞是共表达αβT细胞受体(TCR)的T细胞子集，而且也表达通常与NK细胞相关的各种分子标记物。它们与传统的αβT细胞不同之处在于，TCR的多样性受到更大限制，不同之处还在于它们识别由主要组织相容性复合体(MHC)样分子(如CD1d分子，抗原提呈分子的CD1家族的一部分)而不是肽-MHC复合体所提呈的脂质和糖脂(Brigl，M等人，Annu.Rev.Immunol.，22：817-890，2004)。NKT细胞通过CD1d-TCR相互作用被APC刺激，并迅速产生大量主要是Th1或Th2型的细胞因子，如干扰素-γ(IFN-γ，Th1)和白细胞介素-4(IL-4，Th2)，它们在负责先天和适应性免疫应答的细胞的激活中发挥重要作用。众所周知的是，Th1/Th2细胞因子的平衡在编排免疫应答性能方面发挥重要作用(Chen等人，J.Immunol.，159：2240，1997；Wilson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100：10913，2003)。

α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)是一种来自于海绵的Agelasphin提取物的经结构修饰的衍生物，首先被发现作为NKT(天然杀伤T细胞)的Vα14+T细胞受体的配体，并显示出高度有效的活性(Morita，M.等人，J.Med.Chem.38：2176-2187，1995)。自从发现起，就在NKT细胞的生物和药物性能方面对α-GalCer进行了最广泛的研究。它的许多衍生物已被合成并对构效关系(SAR)进行了评价(Savage，P.等人，Chem.Soc.Rev.，35：771-779，2006)。对于α-GalCer的糖部分的SAR研究揭示出，半乳糖基在通过α-GalCer/CD1d/TCR相互作用的NKT细胞的激活中发挥重要作用。发现α-异头键结构完全允许α-GalCer作为一种有效的和有效率的NKT细胞的配体(Kawano，T.等人，Science，278：1626-1629，1997)。此外，据报道，鉴于糖部分2位的氢氧根基团对于通过TCR识别NKT细胞最负责任，因此可以对3和6位的氢氧根基团进行化学修饰(Barbieri，L.等人，Eur.J.Org.Chem.，468-473，2004)。

在脂肪酸链中以及在鞘氨醇中的修饰可能会使糖脂-CD1d复合体的稳定性发生变化，从而影响细胞因子分泌。例如，与α-GalCer相比，PBS-25(一种具有较短脂肪酸链的α-GalCer变体)诱导分泌更大量的Th2-细胞因子(Goff，R.D.等人，J.Am.Chem.Soc.，126：13602-13603，2004)。从植物鞘氨醇的脂肪酸链除去9个碳增加了NKT细胞的Th2-细胞因子释放的相对量(Miyamoto，K.等人，Nature，413：531-534，2001)，并且脂肪酸链中存在的芳香环导致Th1细胞因子分泌增加(Fujio，M.等人，J.Am.Chem.Soc.，128：9022-9023，2006)。有趣的是，用CH₂取代α-GalCer的异头位置的氧原子改变了细胞因子分泌的方式。动物试验表明，α-GalCer的这些C-糖苷类似物可以强烈地诱导NKT细胞中Th1-细胞因子的分泌(Frank，R.W.等人，Acc.Chem.Res.，39：692-701，2006)。