[发明专利]吡唑并嘧啶化合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有Syk(脾酪氨酸激酶Spleen Tyrosine Kinase)和/或Abl(Abelson酪氨酸激酶Abelson Tyrosine Kinase)抑制活性的新型吡唑并嘧啶化合物及含有它们作为为有效成分的药品。

背景技术

众所周知，在以过敏性鼻炎、特应性皮炎、支气管哮喘等为代表的过敏性疾病中发挥主要作用的速发型超敏反应通过花粉、螨、室内尘埃等抗原和与其具有特异性的免疫球蛋白E(IgE)的相互作用发生。

肥大细胞在其细胞表面具有高亲和性IgE(FcεRI)受体，细胞质中富含包含组胺和其它生理活性物质的颗粒，作为构成过敏性疾病引发物的细胞发挥重要作用。

通过抗原的侵入使FcεRI上的抗原特异性IgE交联，活化肥大细胞。于是，细胞内颗粒的脱粒及作为花生四烯酸代谢物的前列腺素、白三烯等脂质介质、血清素等化学介质以及各种细胞因子随之产生，引起变态反应。

FcεRI包含α、β、γ3种亚基，α链为暴露于细胞表面的分子，是与IgE结合的部位。β链为4次跨膜型分子，在细胞内具有传导细胞活化信号的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序immunoreceptortyrosine-based activation motif)。另外，γ链为1次跨膜型，形成二聚体，与β链同样地在细胞内具有ITAM，是对细胞膜的表达和活化信号传导所必需的分子。

Syk是在T细胞受体的信息传导中重要的非受体型蛋白酪氨酸激酶，是与ZAP-70一同被分类为称为Syk家族的亚家族的分子。

通常Syk不与FcεRI结合，但由于FcεRI的凝集，γ链的细胞内酪氨酸残基通过作为Src家族激酶的Lyn发生磷酸化，通过自身的SH2域牢固结合。已知通过这种结合，Syk发生自身磷酸化及由Lyn引起的磷酸化，通过形成多聚体而活化。

由于Syk的活化导致脱粒、脂质介质的游离、细胞因子产生、活性氧等产生。使用Syk敲除小鼠的研究结果表明，可观察到肥大细胞中的IgE依赖性脱粒抑制、细胞因子产生抑制以及嗜中性粒细胞中的活性氧产生抑制(非专利文献1)。有报告指出，在卵白蛋白致敏性哮喘模型中，Syk特异性抑制剂(非专利文献2)及Syk反义寡核苷酸(非专利文献3)可导致上述抑制效果。

另一方面，有报告指出，通过Syk敲除小鼠得到的骨髓细胞可抑制向破骨细胞的分化(非专利文献4)。另外，还有报告指出，Syk与免疫球蛋白G受体(FcγR)的信号传导有关，与健康人及变形性关节炎患者相比，在人类风湿性关节炎患者的滑膜组织中，Syk的表达显著上升(非专利文献5)。此外，在小鼠抗胶原抗体关节炎模型中，Syk抑制剂表现出足浮肿及关节破坏的抑制作用(非专利文献6)。

因此，Syk抑制剂对于过敏性疾病、自身免疫疾病及关节炎等疾病的治疗或预防有效。

迄今为止，作为Syk抑制剂报道有某种咪唑并嘧啶化合物(专利文献1)、萘啶化合物(专利文献2、非专利文献7)、杂环羧胺化合物(专利文献3、非专利文献8)、嘌呤化合物(专利文献4)、咪唑并嘧啶化合物(专利文献5)、三唑化合物(专利文献6)、氨基吡啶化合物(专利文献7)、氨基吡啶化合物(专利文献8)，但尚不知道本发明的化合物具有Syk抑制作用。

另外，已知Abl通过PDGF(血小板衍生生长因子Platelet-Derived Growth Factor)、EGF(表皮生长因子Epidermal Growth Factor)等增殖因子活化。PDGF引起的Abl活化由Src(肉瘤病毒酪氨酸激酶Sarcoma Virus Tyrosine Kinase)的活化介导进行，Src直接进行Abl活化必需的Y412和Y245的磷酸化。已知在与Src同样通过PDGF刺激活化的PLCγ1(磷脂酶Cγ1 Phospholipase C gamma 1)途径中，由Abl的活化介导造成刺激。这表明对于PDGF诱导的细胞增殖、PDGF诱导的细胞膜边缘波动(membrane ruffling)、PLCγ1诱导的细胞迁移而言，Abl的活化是重要的。