[发明专利]治疗脱髓鞘疾病的方法

说明书

发明领域

本发明涉及治疗脱髓鞘疾病的方法。特别地，所述方法包括给药非 典型抗精神病药物，例如喹硫平或其结构类似物，以在有此需要的个体 中治疗脱髓鞘疾病例如多发性硬化。

发明背景

覆盖许多神经纤维的髓鞘由在早期生命中形成的脂蛋白层组成。在 CNS中由少突胶质细胞形成的髓磷脂与在外周由神经鞘细胞(Schwann cell)形成的髓磷脂在化学和免疫学上不同，但是两种类型都具有相同的功 能：促进神经冲动沿着轴突传递。

许多先天性代谢紊乱(例如：苯丙酮尿和其他氨基酸尿；泰-萨克斯病、 尼曼-皮克病和高歇氏病；赫尔勒氏综合症；球形细胞脑白质营养不良 (Krabbe′s disease)以及其他脑白质营养不良)影响髓鞘的形成，其主要在 CNS中。除非生化缺陷能被纠正或者补偿，否则发生持久、常常广泛分 布的神经病学缺陷。

脱髓鞘疾病在晚期生命中是许多神经病学障碍的特征；它可以来自 于由于局部损伤、缺血、毒性药物或代谢紊乱所引起的对神经或髓鞘的 损伤。大量的髓磷脂损失通常随轴索变性而来并且时常随细胞体变性而 来，它们两者可能是不可逆的。然而，髓鞘再生在许多病例中出现，并 且神经功能的修复、再生以及完全恢复会是迅速的。复原经常在节段性 脱髓鞘后发生，它以许多周围神经病为特征；该过程可以说明多发性硬 化(MS)的加重和减轻。中枢脱髓鞘(即：脊索、脑或视神经的脱髓鞘)在初 期脱髓鞘疾病中是主要的发现，它的病原学未知。最熟知的是MS。其他 疾病包括，例如：急性播散性脑脊髓炎(感染后脑脊髓炎)、肾上腺脑白质 营养不良、肾上腺脊髓神经病、莱伯遗传性视神经萎缩以及相关的线粒 体病症和人类T细胞亲淋巴病毒(HTLV)感染相关的脊髓病。

多发性硬化(MS)是中枢神经系统(CNS)的慢性炎性疾病。在病理学 上，该疾病以分散的脱髓鞘损害、轴索损耗以及在脑和脊髓中的损伤为 特征(Lassmann，2005)，其导致许多神经病学缺陷。目前用于处理患有 MS患者的疗法首先针对该疾病的炎性方面(Zamvil和Steinman，2003)并 且仅部分有效且被副作用限制。现有的研究提出了谷氨酸介导的细胞毒 性(兴奋性中毒)(Stover等人，1997；Barkhatova等人，1998；Smith等人， 1999；Pitt，2000)、氧化性应激(Gilgum-Sherki等人，2004)和线粒体损害 (Andrews等人，2005)可能在MS的发病机制中起重要作用。

髓鞘再生一般被认为是MS损害中的常规事件(Prineas等人，1993； Raine等人，1993)；然而，这对于髓磷脂修复是不足的并且在MS患者中 轴突仍然在脱髓鞘(Prineas等人，1993；Lovas等人，2000)。对此的可能 的解释包括少突胶质细胞祖细胞(OPCs)募集或存活的失败、OPCs的分化 /成熟的干扰以及髓磷脂形成能力的丧失(Wolswijk等人，1998；Chang等 人，2003)。因此，有效干预MS应不仅预防疾病的发展，而且应促进髓 鞘再生。

喹硫平是非典型抗精神病药物，它具有好的效能和耐受性，且它在 精神分裂症的治疗中有用。喹硫平在帕金森氏病(Goldstein，2004)和药物 滥用(Brown，2004)治疗中的用途也已经被提出。

非典型抗精神病药物(APDs)，例如氯氮平和喹硫平，已被广泛用于 治疗一系列严重的精神病(Thanvi等人，2004；Gao等人，2005)和在神经 学疾病中的精神症状(Baum等人，2003；Bosboom等人，2004；Altschuler 等人，2005；Carson等人，2006)。APDs的神经保护作用最近在体内和 体外研究中都已经突出表现为它们治疗的新特征。在1993年，Farber和 同事报道了由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂地佐环平所产生的 神经毒性，氯氮平预处理可以显著减少大鼠中的压部后皮质(Farber等人， 1993)。后来的研究显示奥氮平在预防MK-801诱导的神经毒性中具有同 样的作用(Farber等人，1996)。其他组也报道了用氯氮平或者奥氮平进行 的预处理阻止了神经元的空泡形成并显著减弱了由地佐环平诱导的大鼠 压部后皮质中Fos样蛋白的表达(Fujimura等人，2000；Hashimoto等人， 2000)。