[发明专利]用睾酮和孕激素治疗干眼症

说明书

技术领域

概括而言，本发明涉及用于治疗眼病的组合物和方法，具体而言，本发明涉及用睾酮和孕激素(progestagen)的组合治疗干眼症的组合物和方法，其中将所述组合物施用于眼睑部和/或眼表面。

背景技术

干眼症，也被称为干性角膜结膜炎(“KCS”)，是一种其中浸润眼睛的眼泪的质量和/或数量降低的疾病。干眼症患者可能经历炎症、干燥和/或在眼结膜区的异物感、光过敏、痒感、灼痛或刺痛、砂涩感、眼疲劳、不耐隐形眼镜和视力模糊。几乎所有的干眼症都是泪膜失水所致。泪膜失水可能是由泪液生成减少和/或泪液蒸发增加(其可能是泪膜中的粘蛋白或脂质组分异常所致)引起的。这些现象可能同时发生，但是二者一般都导致由正常限值311mOsm/L增大的重量克分子渗透压浓度并且可能最终导致杯状细胞密度的降低。杯状细胞密度的降低影响粘液(其是泪膜中的主要润滑剂)的生成。T细胞活化加重和/或引起炎症，致使释放炎性细胞因子。

也已证明慢性干眼症患者一般经历增强的T细胞活化作用。这些T细胞释放的细胞因子可以产生：(1)神经化学物质至泪腺，其扰乱天然泪液的生成而导致产生的泪液减少；(2)在泪腺和/或眼球表面的组织损伤；(3)募集更多的T细胞；和/或(4)炎性细胞因子生成增加。

可能引起干眼症的疾病包括，但不局限于：斯耶格伦综合征、睑缘炎、睑板腺病、HIV、带状疹疱、自身免疫疾病、自然老化过程、糖尿病、长期配戴隐形眼镜、环境干燥、角膜切开或角膜神经切除手术、药物、眨眼减少、不可闭合的眼睑、妊娠、多囊卵巢综合征、红斑痤疮、狼疮、硬皮病、肉样瘤病、史蒂文斯-约翰逊综合征、帕金森症、吸烟、放射治疗、维生素A缺乏症和绝经。这种诱发因素的广泛差异使得成功治疗干眼症的方法特别难以成型。

一般而言，泪膜由三层组成：(1)最内层的亲水性粘蛋白层，其由结膜杯状细胞和眼表面上皮细胞生成，并且用于固定泪膜以帮助它附着在眼上；(2)由泪腺产生的水样中间厚层；以及(3)由睑板腺产生的表面脂质薄层，其有助于泪液的均匀铺展并且减缓泪液的蒸发。这种三层结构稳定泪膜并且使泪膜能够保持眼睛湿润、形成光滑表面使光线穿过眼睛、滋养眼的前部以及提供保护使免受损伤和感染。对于这种保护性和稳定化结构，干眼症患者的泪液质量一般是不足的。

有几种用于诊断和评价患者干眼症严重程度的方法，其包括眼表面疾病指数(Ocular Surface Disease Index，OSDI)问卷调查、泪膜破裂时间(TearBreak-up Time)、泪液染色法(tear staining)、泪膜高度和席尔梅氏试验。见，Milder，B，The Lacrimal System，Appleton-Century-Crofts，Chapter 8，1993和Schirmer，O Studien Zur Physiologie and Pathologie der Tranenabsonderdungund Tranenabfuh，Arch kiln ophthalmol，1903；56：197-291，将各篇文献以其全部并入本文中。每项测试提供关于患者泪膜的不同信息。

用标准化的OSDI问卷调查表可以记录患者对症状的严重性的主观评价。主观评价可以由客观指数如泪膜破裂时间(TBUT)试验和席尔梅氏试验来验证。TBUT试验测量三层泪膜分离所需时间。缩短的TBUT试验时间表明泪液质量下降并且是干眼症症状。见，Lemp等，Factors Affecting TearFilm Break Up in Normal Eyes，Arch Ophthalmol 1973；89：103-105，通过引用的方式将其全部并入本文中。席尔梅氏试验测量产生的泪液体积，通过将滤纸小条置于每只眼睛的下眼睑(结膜囊)内几分钟以使泪液通过毛细作用吸入滤纸内而进行测试。然后除去滤纸，以毫米数测量水分量。通常，在5分钟内测量值小于10mm表明患有干眼症。见，Schirmer，O Studien zurphysiologie and pathologie der tranenabsonderdung und tranenabfuh，Arch kilnophthalmol，1903；56：197-291。