[发明专利]吡咯并吡啶激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及抑制生长因子受体如c-Met、VEGFR-2、FGFR-1、IGFR-1 的蛋白质酪氨酸激酶活性以及非受体激酶如SRC激酶的化合物，由此使得 它们可用作抗癌药物。包含这些化合物的药物组合物也可用于治疗非癌症 的疾病，所述疾病与通过生长因子和抗血管发生受体(anti-angiogenesis receptor)如c-Met和VEGFR-2而其作用的信号转导途径相关。

背景技术

正常的血管发生(angiogenesis)在各种过程中发挥重要作用，这些过程 包括胚胎发育、伤口愈合、肥胖症和女性生殖功能的几个环节。不期望的 或病理学的血管发生已经与以下病症相关，所述病症包括糖尿病视网膜病 (diabetic retinopathy)、牛皮癣、类风湿性关节炎、粥样斑(atheroma)、卡波 西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和血管瘤(haemangioma)、哮喘、癌症和转移性疾病 (metastatic disease)。血管通透性(vascular permeability)的改变被认为在正常 过程和病理生理学过程中都发挥作用。

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)在生物化学信号的跨细 胞质膜(plasma membrane of cell)传递中是重要的。这些跨膜分子特征性地由 细胞外配体结合域(ligand-binding domain)构成，所述细胞外配体结合域通过 处于质膜中的区段与细胞内酪氨酸激酶结构域相连。配体与受体的结合导 致对受体相关酪氨酸激酶活性的刺激，这引起受体和其它细胞内蛋白质上 的酪氨酸残基磷酸化，导致各种细胞应答(cellular response)。迄今已经鉴定 了至少十九种不同的RTK亚家族(通过氨基酸序列同源性来定义)。这些亚 家族中的一种目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1(VEGFR-1)、含有激 酶插入结构域的受体(kinase insert domain-containing receptor，KDR(也称为 Flk-1或VEGFR-2))以及另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt4(VEGFR-3)构成。 已经显示这些相关RTK中的两种即Flt和KDR以高亲和力与血管内皮生长 因子(VEGF)结合。VEGF与异源细胞(heterologous cell)中表达的这些受体结 合，已经将这种结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化和钙流出 (calcium flux)的变化相关。VEGF与酸性成纤维细胞生长因子(acidic fibroblast growth factor)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor)(aFGF和bFGF)一起被鉴定为具有体外内皮细胞生长促进活性。应该 注意的是，aFGF和bFGF与称为FGFR-1的受体酪氨酸激酶结合并将其活 化。因为VEGF的受体的表达是受到限制的，所以与FGF的生长因子活性 相反，VEGF的生长因子活性对于内皮细胞而言是相对特异性的。最近的证 据表明VEGF是正常血管发生和血管通透性以及病理学血管发生和血管通 透性的重要刺激物。

在成人中，除了在组织再造(如伤口愈合和女性生殖周期)和脂肪生成 (adipogenesis)的情况下之外，内皮细胞具有低的增殖指数(proliferation index)。然而，在病理学状态下，如在癌症、遗传性血管疾病(inherited vascular disease)、子宫内膜易位症(endometriosis)、牛皮癣、关节炎、视网膜病和动 脉粥样硬化中，内皮细胞增殖活跃并组织起来成为血管。一旦与含有生长 因子如VEGF和bFGF的血管发生刺激物(angiogenic stimuli)接触，内皮细胞 就再次进入细胞周期、增殖、迁移并组织起来成为三维网络。目前广泛接 受的是，肿瘤扩散和转移的能力依赖于这种血管网络的形成。