[发明专利]防辐射化合物及相关方法

说明书

发明领域

本发明涉及辐射防护剂、它们的制备方法以及它们在保护生物材 料不受辐射损伤中的应用。在诊断和治疗放射医学中，特别是在癌症 放射治疗中，辐射防护剂可用于保护某些正常组织或结构不受辐射损 伤。辐射防护剂还在民用和军用的非医学情况中具有降低辐射作用的 应用。本发明特别涉及用氟和/或氯取代的以及相对于已知的防辐射 化合物显示减少降低的细胞毒性活性的防辐射化合物。

发明背景

通常认为在电离辐射的细胞毒作用中DNA是关键的靶标。有相 当多的证据支持这样的观点，即DNA双链(ds)断裂是特别重要的。 DNA损伤由DNA分子直接电离(直接作用)以及由水的辐解产物所介 导的间接作用所产生。DNA脱氧核糖基上的碳中心自由基被认为是 重要的链断裂前体。电离辐射还包括DNA碱基损伤。如果细胞DNA 损伤程度足够，则辐射的结果是细胞杀伤，因此电离辐射被用作为癌 症治疗的方法。对于被辐射的正常组织，细胞杀伤可导致组织和器官 功能的临时或永久受损。这种作用的程度依赖于辐射剂量，如果辐射 剂量足够的话，则对于生物体可以是致死的。对于人和其他动物，血 细胞生成是对辐射最敏感的器官/功能，其次是胃肠粘膜。最后，即 使辐射诱发的DNA损伤是亚致死的，诱变损伤也可能具有包括癌发 生在内的严重的长期后果。

针对降低上述辐射诱发作用的程度的医学策略或对策被笼统地 描述为辐射防护剂(其通常需要在辐射照射前施用才会有效)、缓解剂/ 缓和剂(如果在辐射后并在症状出现前施用，其才是有效的)以及通常 在症状出现后所给予的治疗。预防性的辐射防护剂的亚类是降低最初 辐射诱发的DNA损伤程度的药物，因此其是本发明主要关注的亚类。

辐射防护剂的商业潜力主要在于两个截然不同的方面。其中之一 涉及保护癌放射治疗患者的正常组织的需要，另一方面涉及减轻与民 用情况例如辐射事故和辐射恐怖事件相关的意外辐射以及在军事情 况下的辐射的后果的需要。

使用电离辐射治疗肿瘤(以下简称“癌放射治疗”)被广泛地应用于 癌治疗中。这种治疗的目标是大概通过DNA损伤来破坏肿瘤细胞并 抑制肿瘤细胞生长，同时将对非肿瘤细胞和组织的损伤降至最低。对 肿瘤附近的非肿瘤细胞的潜在损伤限制了可给予的辐射剂量，其通常 又会限制针对某些肿瘤的放射治疗的有效性。尤其是在涉及脑瘤和腹 腔肿瘤的情况下。

癌放射治疗是非常重要的公共卫生行为。鉴于人群中癌的发病率 以及国际组织的评估，多于50％的癌症患者受益于在他们的治疗中包 括了放射治疗，那么超过10％的人群可能在他们的一生中经历了癌放 射治疗。

在建议癌放射治疗的辐射剂量中主要的考虑因素是对辐射最敏 感的正常组织/器官的耐受性的评估。该评估以及预测的根除肿瘤所 需的辐射剂量通常决定了治疗策略是否指向治愈或缓解。在许多情况 下，最大耐受剂量不足以根除肿瘤。这种困境被具体化于治疗比率的 概念之中，其表示为肿瘤控制概率对正常组织发病率的比率。改善治 疗比率的方法包括：

(a)使辐射对肿瘤的身体靶向最优化；

(b)辐射剂量分级(fractionation)；和

(c)使用辐射调节剂。

改善辐射的身体递送对实施放射治疗具有相当大的影响。例如， 将x射线光子的能量从几百千伏增加到目前的兆伏级光束，从而使最 大辐射剂量的区域能够被设定在几厘米的深度，反之使用较旧的机器 则最大剂量会靠近皮肤表面。在开发和施行的不同阶段中存在多种更 复杂的方法来“裁剪”治疗光束。使用植入的放射源而非外部的光束的 近距离放射治疗是一种改善身体剂量分布的更进一步的方法。

几乎毫无例外地，医疗的外部光束放射治疗包括辐射剂量的分级 (fractionation)。一个常规进度表的例子应当是以30个2Gy级分给予 总共60Gy。由于在级分之间细胞具有修复辐射损伤的能力，因此分 级治疗较60Gy的单剂量能产生更少的细胞杀伤。然而，正常细胞较 肿瘤细胞通常具有更强的修复能力，因而对于正常组织分级的“防护 (sparing)”作用更加明显。简言之，分级改善了治疗比率。