[发明专利]延长释放赋形剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及适用于具有活性成分的缓释或延长释放片剂制剂的赋形剂 组合物。本发明还涉及这种赋形剂组合物中使用的基本上未交联的SSG。

背景技术

多糖及其衍生物被广泛地用于药物制剂中，在一些情况下，它们在决 定从剂型中释放速率中起重要作用。这在其中活性成分在胃肠道仅具有较 小的吸收窗口或其中药物组合物将在期望的时间尺度中在体内以恒定的速 率释放的那些情况下是期望的。

Rahmouni等“Characterization of binary mixtures consisting of cross-linked high amylose starch and hydroxypropylmethylcellulose used in the preparation of controlled release tablets”Pharm.Dev.Technol.4(2003)，pp. 335-348中提到交联的天然高直链淀粉作为控释赋形剂用于固体剂型的制 备已受到了广泛的关注。这是由于控制药物的扩散速率的交联淀粉基质的 膨胀和胶凝性质。

相同的文章还报导了羟丙基甲基纤维素(HPMC)是广泛使用的用于制 备控释片剂的亲水性聚合物。为了这个目的，Rahmouni等评价了HPMC 和交联淀粉的二元混合物对不同溶解度的药物的压片性质和释放动力学的 作用。得到了多个研究结果，但是对于释放速率而言，发现加入10％的 HPMC减小了弱水溶性或中等水溶性药物的释放速率，而无论是否存在 HPMC，高水溶性药物的释放速率都很快。

EP-A-1.382.331公开了用于活性成分控制释放的药物制剂，其中片剂 由多层组成，即由易蚀的和/或可胶凝的和/或可膨胀的亲水性聚合物组成的 层以及包含待给药的活性成分的层。第一层作为药物释放控制的屏障，除 多种其他聚合物以外可能包含HPMC或羧甲基纤维素。为了到达可膨胀层， EP-A-1.382.331举例证明了AcDiSol(FMC Corp.，Philadelphia，USA)和 (Mendel，Carmel，NY，USA)的应用，它们分别为具有中等膨胀 潜力的可商购的交联羧甲基纤维素钠(或交联羧甲纤维素钠)和交联羧甲基 淀粉钠(或羟基乙酸淀粉钠)。

WO-A-02/00204和WO-A-02/070021提供了用于给药抗肿瘤剂的口服 剂型，其中胃内滞留运载体组合物的胶凝作用使抗肿瘤药物保留在患者的 胃中。可采用超崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或交联 聚乙烯基吡咯烷酮。此外，SSG是交联的，考虑到这个因素，建议使用 或

US 6,500,459描述了用于活性成分的受控地开始和持续释放的药物组 合物，所述组合物包含亲水性载体和流体力学扩散增强剂。根据它的实施 例，可以使用HPMC和SSG的混合物。

WO-A-2004/066981涉及包含美他沙酮的口服控释药物组合物。它可能 包含羟基乙酸淀粉钠，如可商购的和

WO-A-2004/006904公开了包含对乙酰氨基酚的口服控释剂型。给出了 崩解剂列表，其中包括SSG。

虽然上述一些出版物并没有明确说明SSG为高度交联的，但是推荐使 用或不可避免地暗示在本领域中力求为高度交联的 SSG。和两者在所附实施例中用作参照，以支持本发明。 WO-A-97/46592教导了使用基本上未交联的羧甲基淀粉作为辅助剂用于减 缓药物释放。虽然已经采取措施来防止在天然淀粉醚化过程和随后的干燥 过程中的交联，但由于羧甲基取代基的羧基部分和羧甲基淀粉上剩余的羟 基之间的分子间酯化作用，WO-A-97/46592的羧甲基淀粉仍然会在一定程 度上交联。WO-A-97/46592没有提及交联的实际量。此外，国际出版物在 羧甲基淀粉与其他赋形剂组合的缓释性质方面也没有报道。

在缓释片剂药物领域以外，交联羧甲基淀粉由于其在片剂崩解和提高 片剂溶出方面的显著功效已经广泛地为人所知，并且经常被掺入其中为使 片剂尽可能快地崩解而需加速水分吸收的片剂制剂中；此类交联羧甲基淀 粉的功能不是为了延迟药物释放。

但是，已报道的控释赋形剂HPMC和在一定程度上交联的羧甲基淀粉， 以及HPMC和交联羧甲基淀粉的组合均不能令人满意地减缓药物释放。因 此本领域持续需要通过选择赋形剂来进一步提高压片的药物的缓释性质。

发明内容