[发明专利]TRK受体调节剂的使用方法

说明书

相关申请

本申请要求对于2006年12月5日提交的美国申请第60/873,042 号的优先权。本文引入上述申请的完整记载作为参考。

政府支持

本发明部分地受到美国国立卫生研究院(National Institute of Health)的基金CA82642、NS38569和CA74289的支持，部分地受 到加拿大卫生研究所(Canadian Institutes of Health Research)的基金 MTI3265、MOP57690和CI-CFA-41478的支持。政府拥有本发明的 一定权利。

发明背景

由青光眼导致的视力损伤影响着世界范围的数以百万计的人 们，每年在美国诊断出数十万的青光眼新病例。在该疾病的最常见 形式-开角型青光眼中，进行性视神经纤维损失伴随眼压(IOP)升 高导致视野损失。由于房水累积导致的高IOP是青光眼的主要的致 病因素，并认为其诱导慢性和进行性视网膜神经节细胞(RGC)死 亡。据估计，在持续暴露于高眼压的过程中，RGC由于细胞凋亡以 大约每周4％的恒定速度死亡，导致神经损伤。尽管治疗在使高IPO 正常化方面经常是成功的，但进行性RGC死亡和视野损失一般仍继 续。

已经表明缺乏被称为神经营养蛋白(NTF)的生长因子家族的营 养支持是青光眼中的RGC死亡的一个因素。NTF调节神经元发育、 生长、存活、分化、神经元细胞表型和功能的维持。NTF包括神经 生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋 白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4(NT-4)，且这些NTF可结合两种 跨膜受体：高亲和力受体家族酪氨酸激酶(Trk)(TrkA、Trk B和 Trk C)(K_d＝10-100pM)和p75受体(K_d＝1nM)。尽管Trk家族 受体配体具有相当的选择性(例如，NGF结合TrkA，BDNF结合TrkB， NT-3主要结合TrkC)，但p75受体被所有NTF非选择性地结合， 使其活化非常杂乱。据信，这两种受体具有相反的作用，Trk家族受 体介导与细胞存活和分化、保持和修复的“阳性”信号相关的信号 转导。而认为p75受体除了在包括视网膜神经元的某些细胞类型中 的自身促细胞凋亡(pro-apoptotic)活性以外，还调节配体对于Trk 受体的亲和力，因而调节配体依赖的Trk活化和伴随的酪氨酸激酶 活性。

另外，据信参与青光眼中的RGC细胞凋亡的受体配体作为治疗 剂的应用似乎受到限制。与结合Trk和p75受体的配体相关的复杂 的且通常相反的功能，以及多重、多效性途径的活化，使得体内NTF 药理学难于预测。实际上，使用重组NTF多肽治疗青光眼的临床试 验一般是令人失望的。另外，用于医学治疗的重组蛋白(例如，NGF 和其它受体配体)通常难于制备并且生产费用高。需要的是终止RGC 细胞凋亡，进而终止持续视(野)损失导致的疾病进展的青光眼治 疗。不同于单独使用眼压正常化药物的治疗，这种治疗针对RGC死 亡的分子机制，并且具有足够有效的特异性。

发明概述

本发明涉及使用调节神经营养蛋白受体活性的化合物和/或肽， 治疗或预防视网膜神经节细胞(RGC)死亡、尤其是与青光眼相关 的RGC死亡的方法。具体地，在一个实施方案中，本发明涉及通过 施用有效量的包含选择性TrkA受体激动剂和合适的药物载体的组 合物和至少一种眼压正常化药物，治疗或预防受试者的RGC死亡或 青光眼的方法。在一个实施方案中，TrkA受体激动剂包括具有13-17 个碳原子的大环的β-转角(β-turn)拟肽(peptidomimetic)环状化合 物。在另外一个实施方案中，该β-转角拟肽环状化合物具有式(I)：