[发明专利]自组装两性分子聚合物为抗病毒剂

说明书

相关申请

本申请要求2006年1月19日提交的国际专利申请PCT/US2006/01820的优先 权。

技术领域

本发明涉及两性分子聚合物领域，具体而言涉及生物相容的胶囊形成 (micelle-forming)梳型聚合物。本发明也涉及靶向给药和抗病毒剂的领域。

背景技术

在近些年，包含疏水嵌段和亲水嵌段的两性分子嵌段共聚物已被很好地 研究，这是因为当周围溶剂改变时，它们自组装成多种纳米结构的能力。参见 Cameron et al.，Can.J.Chem./Rev.Can.Can.Chim.77：1311-1326(1999)。在水 溶液中，两性分子聚合物的疏水区室具有自组装的倾向，以便避免与水接触并 最小化系统的自由界面能。同时，亲水嵌段在水性环境中形成水合的“壳 (corona)”，所以聚集物保持热力学稳定结构。结果是稳定的，聚合物的乳胶状 交替悬浮液聚集为具有疏水核和亲水壳的颗粒。

梳型两性分子共聚物与嵌段共聚物不同，因为其主链是很大程度疏水或 亲水的，并且具有与主链相反极性侧链的聚合物链没有掺入其中。梳型共聚物 已用疏水主链和亲水支链制备(Mayes等，美国专利号6,399,700)，也用亲水主 链和疏水支链制备(Watterson等，美国专利号6,521,736)。使用前者来对细胞表 面受体提供多价配体表达，而使用后者来溶解药物并将其输送至细胞。

两性分子聚合物聚集物已经被研究作为载体用于溶解不溶药物、靶向给 药载体和基因传递系统(gene delivery systems)。它们具有比传统低分子量胶囊 更稳定的结构，这是由于内部疏水区的链缠结和/或结晶性。载体的聚合性能使 聚集物对普通脂质体当在它们的临界胶囊浓度下溶解时遭到的分解具有相当的 免疫。不存在双层膜使它们能更容易与细胞膜融合并将它们的有效负载直接输 送至细胞。聚集物的两性分子性能也赋予洗涤剂样的活性，并且适当的靶向聚 集物显示能与病毒衣蛋白融合并使其破裂。

由于聚乙二醇(PEG)良好的生物相容性，和PEG-包衣的“秘密(stealth)” 颗粒避免网状内皮系统的明显的能力，掺入PEG的胶囊、脂质体和聚合物已被 广泛地考虑作为给药系统的材料。有很多报道使用聚乙二醇(PEG)作为PEG-脂 质的亲水成分(形成脂质体和胶囊)；参见例如Krishnadas et al，Pharm.Res. 20：297-302(2003)。自组装两性分子的嵌段共聚物——其自组装入更结实的“聚 集体(polymersomes)”，已被研究作为药物溶解和输送的载体(Photos et al，J. Controlled Release，90：323-334(2003))。也参见Gref et al，Int.Symp.Controlled Release Mater.20：131(1993)；Kwon et al，Langmuir，9：945(1993)；Kabanov et al，J.Controlled Release，22：141(1992)；Allen et al.，J.Controlled Release， 63：275(2000)；Inoue et al.，J.Controlled Release，51：221(1998)；Yu and Eisenberg，Macromolecules，29：6359(1996)；Discher et al，Science，284：1 13 (1999)；Kim et al，美国专利号6,322,805；Seo et al.，美国专利号6,616,941和Seo et al，欧洲专利号EP 0583955。在这种能力中，应即报告应用聚乙稀亚胺(PEI)， 其关注于寡核苷酸的输运(Nam et al，美国专利号6,569,528；Wagner et al，美国 专利申请公开号20040248842)。相似的情况中，Luo et al，in Macromolecules 35：3456(2002)，描述适合用于多核苷酸输运的PEG-结合的聚酰胺型胺类 (″PAMAM″)树形分子。