[发明专利]使用经口因子XA抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物和方法

说明书

优先权的主张

本申请案根据35 U.S.C.§119(e)主张2006年12月8日申请的临时专利申请案第60/873,792号和2007年7月2日申请的60/947,629的权益，这些申请案都是以引用的方式全部并入本文中。

技术领域

本发明针对使用特定剂量的因子Xa抑制剂来抑制凝血的方法。本发明还针对测量血液中的凝血酶产生从而评估测试化合物的抗血栓形成活性的检定。

背景技术

止血即对出血加以控制，其通过手术方式或通过血管收缩和凝血的生理学特性进行。尽管恢复止血和血栓形成疾病中都涉及血小板和血液凝固，但凝血级联的某些组分主要负责扩增和加速血小板聚集和纤维蛋白沉积中所涉及的过程，所述血小板聚集和纤维蛋白沉积是血栓形成和止血中的主要事件。

凝块形成涉及将血纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白在损伤后聚合成网络来恢复止血。在血栓形成疾病中类似过程导致血管堵塞。血纤维蛋白原转化为纤维蛋白由凝血酶催化，其中纤维蛋白是凝血级联中一系列反应的最终产物。凝血酶也在血小板活化中的起关键作用，从而在动脉和静脉血流的情况下促成血栓形成。因此，假设有效调节凝血酶可产生对血栓形成的有效调节。目前使用的数种抗凝剂会直接或间接影响凝血酶(即，普通肝素、低分子量肝素、肝素样化合物、五糖和华法林(warfarin))。对凝血酶活性的直接或间接抑制也是临床研发中多种抗凝剂的焦点(由艾瑞克森(Eriksson)和奎伦(Quinlan)，药物学(Drugs)11：1411-1429，2006评论)。

凝血酶原是凝血酶的前驱体，其经因子Xa(fXa)转化成活性酶。组织因子/因子VIIa介导的因子Xa产生的局部活化由因子IXa/因子VIIla复合物扩增，且使得凝血酶原酶在经活化血小板上装配。因子Xa作为凝血酶原酶复合物的一部分，是负责在血管结构中持续形成凝血酶的唯一酶。因子Xa是丝氨酸蛋白酶，是其前驱体因子X的经活化形式，且为钙离子结合、含γ羧基谷氨酸(GLA)、维生素K依赖性和凝血因子的一员。和对包括血纤维蛋白原和PAR受体(蛋白酶活化受体，考芙林(Coughlin)，血栓止血期刊(J.Thrombosis Haemostasis)3：1800-1814，2005)的多种蛋白质底物起作用的凝血酶不同，因子Xa似乎具有单一生理底物，即凝血酶原。因为一分子因子Xa可能能够产生超过1000个分子的凝血酶(曼恩(Mann)等人，血栓止血期刊(J.Thrombosis.Haemostasis)1：1504-1514，2003)，所以直接抑制因子Xa作为间接抑制凝血酶形成的方式可能是有效抗凝策略。此断言是基于凝血酶原酶在凝血酶合成中的关键作用和抑制凝血酶原酶将对整体血小板聚集和凝结路径具有显著作用的事实。

诸如因子VIIa、因子IXa或因子Xa的经活化蛋白酶对其自身具有低蛋白水解活性。然而，其经装配成辅因子依赖性、膜结合复合物显著增强其催化效率。此作用对因子Xa最显著，其中所述功效增强10⁵倍(曼恩(Mann等人)，血液学(Blood)76(1)：1-16，1990)。由于血液中存在较高浓度的酶原(1.4μM凝血酶原相比于150nM因子Xa)和活化动力学，因此实现抗凝作用所需抑制的因子Xa的量少于凝血酶的量。在预防深静脉血栓形成的临床试验中还发现因子Xa相较于凝血酶而言作为治疗目标的优势的假设的间接证据。磺达肝素(Fondaparinux)是抗凝血酶III依赖性因子Xa抑制剂，已在4例矫形手术试验中证实其胜过依诺肝素(enoxaparin)(一种抑制凝血酶和因子Xa的低分子量肝素)(图尔佩(Turpie)等人，内科档案(Archives Internal Medicine)162(16)：1833-1840，2002)。因此，已表明选择性抑制因子Xa的化合物可以用作活体外诊断剂或用于在某些血栓形成病症中治疗性投药，例如参看WO 94/13693。

发明内容

对凝血酶原酶活性相对抗血栓形成功效水平的改变程度的比较模拟已使得发现因子Xa抑制剂在人类中的治疗活性。本发明针对使用凝血抑制量的因子Xa抑制剂在人类患者中抑制凝血的方法。具体来说，可经口使用的因子Xa的直接抑制剂在以患者总体重计介于每公斤体重约0.01与约2.0毫克之间的总计每日量(“mg/kg”)向患者投与时，会有效抑制人类患者中的凝血。预期此剂量将对特异性抑制因子Xa的任何化合物都有效，且对下文所述的式I、II、III、IV或V的因子Xa抑制剂尤其有效。