[发明专利]包括预混合布洛芬和二氧化硅的形成片剂的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请为与于2007年10月1日提交的序列号为11/906,303的美国申 请对应的国际申请，后者为于2006年12月4日提交的序列号为11/633,322 的美国申请的部分继续申请，上述两个美国申请通过引用并入。

尽管第11/633,322号美国专利申请要求于2005年9月29日提交的第 11/238,802号美国申请和于2004年9月30日提交的第60/614,932号以及 于2005年6月10日提交的第60/689,631号美国临时申请的优先权，但是 本申请并不要求这些申请的优先权。第11/238,802号、第60/614,932号和 第60/689,631号美国专利申请通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及形成包括活性药用成分和混合添加剂的片剂的方法。

发明背景

药物组合物的压制传统上受限于具有良好的粘合和流动特性的活性 药用成分，或者通过将活性药用成分与促进压制的混合添加剂(blending additive)如粘合剂和流动活性剂(flow agent)制粒的工艺来完成。在压片 工艺中对黏性敏感的活性药用成分的大部分剂型需要制粒步骤或使用辊 压(roller compression)。这种工艺使制备甚至相对简单的制剂增加了成本 和复杂性并可能影响体内性能和稳定性。

这种问题的实例为药用活性剂布洛芬。布洛芬是2-(4-异丁基苯基) 丙酸且为非甾体抗炎化合物(NSAID)，其显示了有效治疗类风湿性关节 炎和骨关节炎及其他炎性病状所必需的高水平的抗炎、镇痛和解热活性。 布洛芬是不可直接压制的，且直接制造布洛芬的尝试产生粘附于压片机表 面、对于贮藏或运输是非常易碎的，或者当从压片机排出时分裂成两个或 更多个段的片剂或其部分。

为了防止那些制造问题发生，本领域技术人员在压片之前使用制粒步 骤，在所述制粒步骤中将药用活性剂与赋形剂如混合添加剂湿法制粒以形 成包括药用活性剂和混合添加剂的颗粒状组合物。然后所述颗粒状组合物 能与其他赋形剂混合和/或可直接压制以制备合适的固体剂型。因此，对利 于制备包含对黏性敏感的活性药用成分的片剂的制粒替代法存在需求。

发明概述

为了实现这些目标和其他目标，并且考虑到其目的，本发明的一个实 施方案提供了形成片剂的方法，其包括以下步骤：用第一混合作用力(first mixing effort)将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预 混合混合物(pre-blend mixture)，其中所述第一混合作用力和将至少一种 赋形剂与所述预混合混合物混合而产生的第二混合作用力形成适于直接 压制的混合物；和压制所述混合物以形成所述片剂。

本发明的一个实施方案包括形成片剂的方法，其包括以下步骤：a)用 第一混合作用力将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形 成预混合混合物；b)用第二混合作用力将预混合物与至少一种赋形剂混 合；c)用第三混合作用力将来自步骤b的混合物与第二混合添加剂混合， 其中第一混合作用力、第二混合作用力和第三混合作用力形成适于直接压 制的混合物；和d)压制来自步骤c的混合物以形成所述片剂。

本发明的另一个实施方案包括形成片剂的方法，其包括以下步骤：用 第一混合作用力只将布洛芬和二氧化硅预混合以形成预混合混合物，其中 所述第一混合作用力和将至少一种赋形剂与所述预混合混合物混合而产 生的第二混合作用力形成适于直接压制的混合物；和压制所述混合物以形 成所述片剂。

本发明的另一个实施方案包括形成片剂的方法，其基本上由以下步骤 组成：用第一混合作用力只将布洛芬和二氧化硅预混合以形成预混合混合 物；用第二混合作用力将所得的预混合混合物与至少一种赋形剂混合；用 第三混合作用力将所得的混合物与至少一种混合添加剂混合，其中第一混 合作用力、第二混合作用力和第三混合作用力形成适于直接压制的混合 物；和压制所述混合物以形成所述片剂。

应理解的是，上述概述和下文详述都是本发明的示例，但是并不是限 制本发明。

附图简述

当结合附图阅读时，根据下文详述更好地理解本发明。包括在附图中 的是下面的图：

图1是实施例1中未混合的布洛芬的500×放大倍数的扫描电子显微照 片。

图2是实施例1中未混合的布洛芬的5000×放大倍数的扫描电子显微 照片。