[发明专利]COMT抑制剂的剂量给药方案

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的被取代的硝基儿茶酚以及它们根据特定的剂量给药方案在治疗中枢及周围神经系统紊乱中的用途。 

背景技术

使用COMT抑制剂作为L-DOPA/AADC疗法辅助药物的基本原理是基于它们具有减少代谢的左旋多巴氧位甲基化成3-O-甲基-左旋多巴(3-OMD)的能力。诱导的左旋多巴的持续时间临床性改善简略地表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-OMD较长的半衰期形成对照。另外，3-OMD与L-DOPA竞争性地转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑。一般地，在用普通剂量的状况下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，诱导的L-DOPA临床改善会在每个周期剂量的末尾下降，导致所谓的“剂末现象”模式的运动波动。人们已经对“剂末现象”和3-OMD累积之间的密切关系进行了描述(Tohgi,H.,et al.,Neurosci.Letters,132:19-22,1992)。据推测，这可能是由因3-OMD穿过BBB的转运系统的竞争所致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches,A.et al.,Neurology,32:887-888,1982)，或者更简单地讲，这是由可利用的到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt,J.G.,Fellman,J.H.,Clin.Neuropharmacol.,7:35-49,1984)。从效果上讲，COMT的抑制保护了L-DOPA避免在外周组织外中通过氧位甲基化而发生代谢损耗，如此便具有再现剂量的L-DOPA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，显著更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。这样，COMT抑制性起着提高L-DOPA生物利用度的作用和使用单剂量的L-DOPA延长了抗帕金森氏病作用的持续时间(Nutt,J.G.,Lancet,351:1221-1222,1998)。传递传递 

迄今报道的最有效的COMT抑制剂是3,4-二羟基-4'-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(托卡朋，Tolcapone，澳大利亚专利Au-B-69764/87)、(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德国专利DE3740383Al)。尽管具有实质上相同的药效基团(pharmacophore)，但托卡朋不同于恩他卡朋，因为其较易进入中枢神经系统(CNS)、并且能抑制大脑的COMT以及外围的COMT。然而，在托卡朋投入 使用后不久，在包括由致命的暴发型肝炎导致的三例不幸死亡病例的一些肝脏毒性病例被报道后，托卡朋就退出了市场。今天，托卡朋仅用于对其他治疗无反应的帕金森氏病人，并且其严格要求定期监控肝功能，而这对病人来说是价格昂贵的并且是麻烦的。虽然人们对与托卡朋相关的肝脏毒性的实际产生机理不是非常清楚，但体外试验已经表明，托卡朋会代谢性地被还原为活性中间体，于是人们推定，其会与肝脏蛋白质形成共价的加合物，从而导致肝细胞损害(Smith,K.S.等,Chem.Res.Toxicol.,16:123-128,2003)。 

另一方面，虽然恩他卡朋与托卡朋具有相同的硝基儿茶酚药效基团，但其没有肝脏毒性，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，与托卡朋相比，恩他卡朋是药效明显更低的COMT抑制剂，并且具有更短的体内半衰期。这意味着恩他卡朋具有非常有限的有效时间，于是，病人在服用每剂量的L-DOPA时，均必须以非常高的剂量给药该药物。因此，恩他卡朋的临床效力令人怀疑--实际上，近来的研究(Parashos,S.A.等，Clin.Neuropharmacol.，27(3):119-123，2004)表明，对患帕金森氏病的病人停止恩他卡朋治疗的主要原因是发现缺少药效。 

此外，已知的COMT抑制剂相对较短的体内半衰期通常要求采用连续治疗方式，包括每天多次剂量的给药，而这对许多病人来说是难以承受的。例如，托卡朋必须每天给药3次。因此，该因素会影响病人的服从性和生活品质。 

于是，始终需要在生物活性、生物利用率及安全性方面显示出平衡性能的COMT抑制剂。特别地，需要具有较长体内半衰期的COMT抑制剂，于是对COMT延长的作用使得只需较少的剂量就能获得预期的治疗效果。 

发明内容

现在，我们惊奇地发现，通式I的化合物是非常有效的COMT抑制剂，其与现有技术中的COMT抑制剂相比具有格外长的持续作用时间。