[发明专利]茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法

说明书

相关申请交叉参考

[0001]本申请要求2006年12月11日提交的美国临时专利申请号60/869,499的权益，其通过引用整体结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明涉及茚满酮衍生物组合物、茚满酮衍生物的合成和茚满酮衍生物的使用方法。本发明更尤其涉及使用茚满酮基化合物的合成、组合物和方法，此类化合物可用于治疗和/或预防需要胆碱酯酶抑制剂的医学病症。

发明背景

[0003]维持人神经系统的正常机能需要胆碱酯酶。如果胆碱酯酶的量降至临界水平以下，则传至肌肉的神经冲动可能不再受控，导致严重后果，甚至死亡。术语胆碱酯酶通常是指以下两种酶中的一种：乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE或BuChE)。乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为RBC胆碱酯酶、红细胞胆碱酯酶或(最正式)乙酰胆碱乙酰水解酶，主要存在于血液和神经突触。丁酰胆碱酯酶(BuChE)又称为拟胆碱酯酶、血浆胆碱酯酶或(最正式)酰基胆碱酰基水解酶，主要存在于肝脏。这些酶均催化使神经递质乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸的反应，激活后的胆碱能神经元恢复至其静止状态必须经过该反应。

[0004]乙酰胆碱酯酶(AChE)是四聚体蛋白，该蛋白催化神经递质乙酰胆碱(由神经释放的激活肌肉收缩的化学物质)水解反应，并帮助维持神经细胞之间和神经细胞与肌肉之间的冲动正常传导。许多神经和神经肌肉障碍或疾病与胆碱能活性减少有关。对此类障碍或疾病的最有效的治疗方法通常涉及使用抑制乙酰胆碱分解的胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂或抗胆碱酯酶是抑制胆碱酯酶分解成乙酰胆碱的化学物质或配体，因此增加神经递质乙酰胆碱水平和作用持续时间。乙酰胆碱酯酶抑制剂已在临床上用于治疗早老性痴呆或阿尔茨海默型痴呆、亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力(退行性神经肌肉障碍)和青光眼。

[0005]早老性痴呆或阿尔茨海默型痴呆(又称为阿尔茨海默型老年痴呆)是杀灭脑神经细胞和破坏脑神经连接的进行性疾病。该疾病的特征是由脑组织损伤导致的智力改变。因为直到尸检时才能看到这些改变，所以对该疾病的诊断以患者的症状为依据。症状包括意识、记忆和判断的逐渐丧失以及情绪和行为障碍。虽然该疾病的确切原因尚不得而知，但研究人员发现可能导致该疾病发展的几个因素，包括炎性反应、遗传因素和环境影响。

[0006]早老性痴呆在全球的流行程度尚不得而知。但是，根据最新报道，约450万美国人患早老性痴呆。估计，到2050年该数目将超过1300万，因为到那时，在生育高峰期出生的人的年龄将超过65岁。早老性痴呆是痴呆的主要原因(健康智力功能丧失)，在美国为死亡的第8大原因。早老性痴呆患者的寿命通常缩短，尽管确诊后患者可在任何地方生活3-20年。

[0007]早老性痴呆不可反转，目前没有治愈该疾病的方法。现有的药物治疗主要针对缓解或改善该疾病的症状。通常采用的处方为胆碱酯酶抑制剂，胆碱酯酶抑制剂也是FDA批准的用于治疗的唯一药物，因为它们显示使早老性痴呆的症状减至最轻和稳定。FDA批准的胆碱酯酶抑制剂是多萘哌齐他克林利凡斯的明和加兰他敏临床试验表明这些药物可稳定或改善早老性痴呆患者的认知、综合评价得分、情绪和行为。近年来，多萘哌齐(Sugimoto等美国专利4895841和5100901；Pathi等WO2007077443；Parthasaradhi等WO 2005003092；Dubey等WO2005076749；Gutman等WO 200009483；Sugimoto等J Med Chem 1995，38，481)已作为一线治疗药物用于早老性痴呆治疗。