[发明专利]用于改善/预防类固醇治疗中的不利副作用的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于改善或抑制类固醇治疗中的副作用的组合物、用于抑制肌萎缩相关基因表达的组合物，以及组合物和类固醇药物的组合使用。更具体而言，本发明涉及支链氨基酸的新用途。

背景技术

类固醇治疗中的副作用的对症疗法目前包括(1)感染：抗细菌剂的施用，(2)糖尿病：胰岛素和口服抗糖尿病药的施用，(3)胃肠道症状：抗酸剂和H2阻滞剂的施用，(4)骨质疏松症：维生素D和钙的施用，(5)青光眼：眼降血压剂的施用，和(6)精神障碍和抑郁状态：抗精神病药的施用等。然而，改善或抑制肌病——严重副作用之一的唯一方法是类固醇的剂量减少。此外，当多重副作用出现时，应采取关于每种症状的对症药物以抑制症状。此外，其中类固醇副作用受其他类固醇抑制的类固醇依赖等也造成问题。

尽管已提出在慢性类风湿性关节炎的治疗中通过支链氨基酸的类固醇剂量减少的可能性(专利文件1)，但其未描述支链氨基酸自身抑制类固醇药物的副作用。对于类固醇药物，即使剂量可以减少，少量类固醇的长期使用也被认为引起与由其高剂量引起的那些相同水平的副作用。因此，认为仅通过剂量减少来减轻类固醇药物的副作用是困难的。

相反，由于害怕副作用而使用少量类固醇药物可能无法提供足够的治疗作用。它的具体例子是使用大量类固醇药物的脉冲式疗法(pulse therapy)。这种方法需要大量类固醇药物，以快速抑制症状，例如致命症状、严重器官病症、活动性疾病期中的症状等，其中判断不当的剂量减少涉及危险。换言之，类固醇的剂量减少对于患者可能是危及生命的。因此，存在关于能够抑制类固醇药物的副作用而不需要剂量减少的方法的需要。

类固醇治疗的已知副作用之一是肌萎缩作用。近期报告已证明此种肌萎缩作用由atrogin-1基因和myostatin基因促进的转录表达引起，所述促进的转录表达是由于这些基因通过转录因子Foxo的去磷酸化引起的转录活化，所述Foxo的去磷酸化起因于Akt1(蛋白激酶B)的活性受类固醇(糖皮质激素)的抑制(非专利文件1-3)。atrogin-1基因和MuRF-1基因是编码遍在蛋白连接酶的基因，即蛋白酶体降解诱导基因，其也称为肌萎缩基因(Atrogene)。此外，myostatin基因属于TGFβ家族，并且已知是关于肌肉生长的负调节物(非专利文件4)。此外，当肌萎缩发生时，FOXO基因被报告显示促进的表达(非专利文件5和6)。此外，KLF15和REDD1基因已知是“代谢·营养调节相关基因”，其涉及被认为与肌萎缩同时或随同肌萎缩一起发生的代谢或营养不良(非专利文件7和8)。

存在其中病理学由除类固醇的副作用外增加的肌萎缩基因表达加重(肌萎缩和癌症恶病质)的已知的一些疾病(非专利文件9)。此种疾病的例子包括糖尿病、癌症、肾衰竭、心力衰竭、AIDS、肝硬化、各种炎性疾病、营养不良疾病等。肌萎缩是降低患者的QOL的严重问题。因此，存在关于能够抑制由类固醇药物的施用引起的肌萎缩或上述疾病的药物的需要。

已知IGF-1(胰岛素样生长因子)/PI3K(磷酸肌醇3-激酶)/AKT/mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)途径在肌萎缩基因的表达中起重要作用。当这个途径由于一些原因被抑制时，肌萎缩基因的表达被认为增加且引起肌萎缩(非专利文件10和11)。据报告地塞米松给大鼠的施用减少食物摄入和体重，引起肌萎缩，并且它们由IGF-1抑制(非专利文件12)。另一方面，据报告IGF-1抑制肌肉细胞中由地塞米松诱导的atrogin-1和MuRF-1的表达(非专利文件10和13)。此外，显示肌萎缩基因(atrogin-1或MuRF-1)敲除小鼠没有肌萎缩(非专利文件2)。