[发明专利]制备哌嗪基苯甲酰胺衍生物和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备可用于治疗由组胺受体、优选H₃受体介导的障碍和疾病的哌嗪基苯甲酰胺衍生物和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的新方法。

发明背景

美国专利申请公布说明书2004-0110746A1(于2005年4月21日公开，又以PCT公布说明书WO 04/037801于2004年5月6日，公开通过引用结合到本文)公开了用于治疗组胺受体介导的障碍的新的哌嗪基苯甲酰胺衍生物和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物。更具体地讲，这两种化合物可用于治疗由H₃受体介导的障碍和疾病。更详细地讲，这两种化合物用于治疗或预防神经系统障碍，包括睡眠/觉醒障碍和觉醒/警惕障碍(例如失眠和时差反应)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、学习记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经性炎症、痴呆、轻度认知障碍(前痴呆)、阿耳茨海默氏病、癫痫症、发作性睡眠、饮食失调、肥胖、运动病、眩晕、精神分裂症、滥用药物、双相情感障碍、噪狂症和抑郁、以及其他由组胺H₃受体介导的障碍，如上呼吸道过敏反应、哮喘、瘙痒、鼻充血和过敏鼻炎。例如，预防或治疗上呼吸道过敏反应、哮喘、瘙痒、鼻充血和过敏鼻炎或抑制其恶化的方法。

美国专利申请公布说明书2004-0110746A1(于2005年4月21日公开，又以PCT公布说明书WO 04/037801于2004年5月6日公开)公开了制备哌嗪基苯甲酰胺衍生物和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。存在适用于大规模应用/工业应用的哌嗪基苯甲酰胺衍生物和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物制备方法的需要。

发明概述

本发明涉及制备式(I)化合物或其可药用盐、酯、互变异构体、溶剂合物或酰胺的方法；

其中

R¹选自：C_1-10烷基(优选C_1-4烷基)、C_3-8烯基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-6烷基、(C_3-8环烷基)C_3-8烯基和(C_1-8烷基羰基)C_1-8烷基；

n是1-2的整数(优选n是1)；

R²和R³各自独立选自：氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基和C_1-3烷氧基(优选R²和R³各自是氢)；

m是1-7的整数；(优选m是1-4的整数，更优选m是1)；

Q是NR⁸R⁹；

其中R⁸选自：氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、3-9元碳环基、3-12元杂环基(优选5-9或5-8元杂环基)、苯基、(6-9元杂环基)C_1-6亚烷基和(苯基)C_1-6亚烷基；

而R⁹选自：C_1-6烷基、C_3-6烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基(优选5-9或5-8-元杂环基)、苯基、(6-9元杂环基)C_1-6亚烷基和(苯基)C_1-6亚烷基；

或者，Q是饱和3-12元N-连接杂环基，其中除了N-连接氮外，3-12元杂环基也可任选含有1-3个独立选自O、S和N的附加杂原子；

其中Q(当Q是饱和3-12元N-连接杂环时)任选被1-3个由独立选自羟基、卤素、羧酰胺基、C_1-6烷基、5-9元杂环基或6-9元杂环基、-N(C_1-6烷基)(5-9元杂环基或6-9元杂环基)、-NH(5-9元或6-9元杂环基)、-O(5-9元或6-9元杂环基)、(5-9元杂环基或6-9元杂环基)C_1-3亚烷基、C_1-6烷氧基、(C_3-6环烷基)-O-、苯基、(苯基)C_1-3亚烷基和(苯基)C_1-3亚烷基-O-的取代基取代；

其中每个上述的杂环基、苯基和烷基还可任选被1-3个独立选自三氟甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基和C_1-3烷基的取代基取代。