[发明专利]3-氨基-3-(环丁基甲基)-2-(羟基)-丙酰胺盐酸盐的制备

说明书

发明领域

本发明涉及3-(氨基)-3-环丁基甲基-2-羟基-丙酰胺盐酸盐的制备 方法，所述盐是用于制备HCV蛋白酶抑制剂(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(环 丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨 基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2(S)-甲 酰胺的中间体。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)是(+)-义单链RNA病毒，其作为非甲、非乙 型肝炎的主要病原因子被涉及；对于多肽加工和病毒复制必需的HCV 蛋白酶被鉴定。US 7,012,066公开一类HCV蛋白酶抑制剂，其包括具 有以下结构式的(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙 基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]-羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁 基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2(S)-甲酰胺，

式II

2005年3月17日公布的US2005/0059800和2007年12月20日 提交的美国临时申请号60/876,447，各自公开了制备式II化合物的方 法，它们各自通过全文引用结合于本文。另外，已公布的2006年11 月13日提交的美国专利申请号2007/0149459公开了制备式II化合物 的氧化方法。用于制备式II化合物的非对映异构体的方法在已公布的 2005年11月10日提交的美国专利申请号2005/0249702中公开。

2005年1月27日提交的已公布的美国专利申请号2005/0020689， 公开了从(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯制备3-(氨基)-3-环丁基甲基-2-羟 基-丙酰胺盐酸盐的方法。

通常，依据流程I的方法制备式II化合物，

流程I

其中式III化合物偶联至式I化合物的盐(I-盐)上。参考流程I，所需要 的是用于提供中间体式I化合物的改良的方法。

发明简述

在一个方面，本发明包括用于制备3-(氨基)-3-环丁基甲基-2-羟基 -丙酰胺盐酸盐，即式I的中间体化合物(其代表所有的非对映异构体) 的方法，

该方法包括：

(A)使硝基烷(E)与乙醛酸偶联，获得硝基-羟基酸(F)：

其中(E)是通过包括以下步骤的方法制备的：

(1)用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基氧化环丁烷甲醇 (A)，获得环丁烷甲醛(B)：

(2)使醛(B)与硝基甲烷偶联，获得硝基-醇(C)：

和

(3)通过以下方法，使化合物“C”转化为化合物“E”：

(a)第一个方法包括：

(i)使硝基-醇(C)与乙酸酐反应，获得化合物(CC)和(D)的混合物：

和

(ii)通过选自以下的方法，使在步骤(a)(i)中获得的(CC)和(D)的混 合物转化为硝基烷(E)：

(I)氢化该混合物；或

(II)在PEG-400的存在下，用硼氢化钠还原该混合物；或

(III)在醇的存在下，用硼氢化钠还原该混合物，或

(b)第二个方法包括：

(i)使硝基-醇(C)与CH₃SO₂Cl和三乙胺反应，获得化合物(D)：

和

(ii)使在第二个方法的步骤(b)(i)中获得的(D)还原，从而提供硝 基烷(E)；

(B)使由步骤“A”提供的化合物(F)氢化，得到氨基-羟基酸(FA)：

3)使(FA)与对-甲苯磺酸一起回流并酯化，获得(FF)：

4)使酯转化为酰胺并保护(FF)的氨基，获得(G)，其中Prot是保 护基团：

和

5)在HCl的醇溶液中加热(G)。

在另一个实施方案中，制备包含式F化合物的分离的对映体对的 外消旋沉淀物，其通过使分离的式(E)化合物与乙醛酸和三乙胺，随后 是苄胺反应来进行，形成式F’-BA对映体对的苄胺盐，即式F化合物 的RS和SR非对映异构体(其为对映体)的苄胺盐，以下显示为F’对映 体对。