[发明专利](1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-氨基-1-(环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]-羰基]氨基]-3,3-二甲基-1-氧代丁基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-碳酰胺的制备方法

权利要求书

1.一种制备式I化合物的方法

式I

该方法包括：

(i)在至少一种肽偶合剂和至少一种具有碱性氮原子的试剂存在 下，所述具有碱性氮原子的试剂选自叔胺、叔酰胺、吗啉化合物和其 两种或更多种的混合物，使式Ic化合物的叔胺盐

式Ic

其中R选自烷基和环烷基，所述烷基在链中包含1-6个碳原子，并且

所述环烷基包含5-7个环原子，

与选自式Id和Id’的盐化合物偶合；和

式Id            式Id’

(ii)当步骤(i)中所选的盐化合物是式Id’化合物时，氧化偶合步 骤(i)中所产生的化合物，得到式I化合物。

2.权利要求1的方法，其中步骤(i)在选自下列的极性有机溶剂 中进行：乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基 吡咯烷酮(NMP)及其两种或更多种的混合物。

3.权利要求2的方法，其中式Ic化合物中的抗衡离子R₃N是 N，N-二甲基环己基胺。

4.权利要求3的方法，其中所述肽偶合剂选自：(i)乙酸乙酯和 二甲基甲酰胺(DMF)中的HOBt-一水合物与EDCI-HCl的组合；(ii)乙 酸乙酯和NMP中的HOBt-一水合物与EDCI-HCl的组合；(iii)乙酸 乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的水湿润的HOBt与EDCI-HCl的组 合；(iv)乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的DMAP与EDCI-HCl 的组合；(v)乙酸乙酯和DMF中的DMAP与EDCI-HCl的组合；(v) 乙酸乙酯和DMF中的羰基二咪唑(CDI)；(vi)乙酸乙酯和DMF中的 1-氯-3，5-二甲氧基-三嗪；(vii)乙酸乙酯和DMF中的1，3，5-三甲氧基 -2，4，6-三嗪；和(viii)在EDCI-HCl存在下，乙酸乙酯/DMF混合物中 的2-羟基吡啶。

5.权利要求4的方法，其中在步骤(i)中所述具有碱性氮原子的 至少一种试剂选自二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、2，6-二甲基 吡啶和四甲基乙二胺。

6.权利要求1的方法，其还包括一种提供式Ic化合物的方法， 该方法包括：

(a)在EDCI-HCl、2，6-二甲基吡啶存在下，并在适合于提供形成 包含式Ica的偶合酰胺产物的反应混合物的条件的溶剂存在下，

式Ica

使式Ia化合物

式Ia

与式Ib化合物偶合；

式Ib

(b)通过在水中用LiOH，接着在乙酸异丙酯中用HCl顺序处理， 对步骤(a)中产生的反应混合物进行后处理，从产物的乙酸盐形式中释 放出游离酸；和

(c)在乙酸异丙酯中用叔胺处理步骤(b)中产生的游离酸，沉淀出 式Ic的叔胺盐。

7.权利要求6的方法，其中步骤(a)中所选择的溶剂是乙腈。

8.权利要求7的方法，其中步骤(c)中所用的叔胺是N，N-二甲基 -N-环己胺。

9.权利要求8的方法，其中在偶合步骤(a)中所用的式Ib化合物 的形式含有至少90％ee的式(Ib-D)的(S，R，S)对映体

其中R是甲基。

10.权利要求9的方法，其中式Ib化合物含有至少95％ee的式 (Ib-D)的(S，R，S)对映体。

11.权利要求9的方法，其中式Ib化合物含有至少98％ee的式 (Ib-D)的(S，R，S)对映体。

12.权利要求8的方法，其中式Ib化合物含有至少99％ee的式 (Ib-D)的(S，R，S)对映体

其中R是甲基。

13.式Ic’化合物

式Ic’

。