[发明专利]用于调控SET的方法及其用途

说明书

交叉引用的相关申请

本申请要求2006年12月21日提交的美国临时申请流水号60/876,153和 2007年7月11日提交的美国临时申请流水号60/929,750的优先权，本文通过提 及而将它们完整收录。

发明领域

本发明提供了用于通过使SET与结合剂接触来调控SET活性的方法。在 一个实施方案中，结合剂是ApoE肽衍生物。本发明提供了用于通过调控SET 来治疗炎性和神经学疾患(neurological condition)的方法。本发明还提供了用 于鉴定有效用于治疗炎性和神经学疾患的化合物的方法。

序列表

本文通过提及而完整收录依据37C.F.R.§1.821(c)和1.821(e)的、本文在 光盘上所提交的序列列表。

发明背景

SET(也称为蛋白质磷酸酶2A抑制剂2蛋白(I₂^PP2A)、推定的HLA-DR相关 蛋白II(PHAPII)、粒酶A抑制剂活化的蛋白II(IGAAD)和模板活化因子 (TAF1β))首次记载为患有急性未分化性白血病(acute undifferentiated leukemia)的患者中的SET-CAN融合基因的一部分，这显然是由于基因易位 (Von Lindern等，1992，Mol.Cell.Biol.12：3346-3355)所造成的。后来，SET已 经被表征为一种多功能性蛋白质，其保护组蛋白免于受到组蛋白乙酰基转移 酶的乙酰化，调控HuR mRNA结合，经由对p21CIP1的结合来调控G2/M转换， 并起到用于P450c17活化的转录因子的作用(Seo等，2001，Cell.104：119-130； Brennan等，2000，J.Cell Biol.151：1-14；Canela等，2003，J.Biol.Chem.278： 1158-1164；Compagnone等，2000，Mol.Endocrinol.14：875-888)。

新近，已经有提示SET在阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)和其 它神经变性性疾病(degenerative disease)中起作用(Madeira等，2005，FASEB J. 19：1905-1907；Tsujio等，2005，FEBS Letters.579：363-372)。此SET活性的证据 包括AD患者的海马中SET表达升高的发现，所述SET表达升高与神经原纤维 缠结(neurofibrillary tangle)正相关而与迷你精神状态测验(Mini-Mental Status Exam)负相关(Blalock等，2004，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：2173-2178)。 还已经发现SET在由淀粉样前体蛋白(APP)(AD患者的脑中所看到的蛋白质) 的促凋亡域诱导的细胞死亡的调控中起重要的作用(Madeira等，2005，FASEB J.19：1905-1907)。在过表达时，APP中称为“Jcasp”的短的胞质域活化胱天蛋 白酶-3，并诱导神经元死亡。SET特异性结合Jcasp，并且SET的下调减少Jcasp 诱导的细胞死亡。反之，SET功能获得增加细胞死亡。

虽然仍需要进行许多工作来阐明SET在神经学疾病(neurological disease) 中的作用，但是已经发现SET是蛋白质磷酸酶2A(PP2A)(不同细胞过程的调 控中牵涉的磷酸酶)的有效抑制剂(Li等，1996，J.Biol.Chem.271： 11，059-11，062)。SET对PP2A的抑制表现为底物特异的。已经证实，SET抑制 使用磷酸化髓磷脂碱性蛋白作为底物时的PP2A，但是不抑制使用磷酸化酪 蛋白作为底物时的PP2A活性(Guo等1995，Biochemistry，34，1988)。PP2A表 现为通过磷酸化而灭活，并且通过其C亚基的甲基化而活化(Chen等，1992， Science.257，1261-1264；Guo和Damuni，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90： 2500-2504；Favre等，1994，J.Biol.Chem.269：16311-16317)。