[发明专利]包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳膏凝胶

说明书

本发明涉及一种乳膏凝胶形式的组合物，其包含，在生理学上可接 受的介质中，至少一种分散的维甲酸类和过氧化苯甲酰。

多类活性成分被用作治疗工具，其经常被使用特别用于皮肤病的治 疗中。

事实上，不同的抗真菌剂(例如烯丙胺衍生物、三唑、抗菌剂)或者 灭菌剂(例如抗生素、喹诺酮类和咪唑)通常被结合到皮肤病的治疗中。 同样已知的是将过氧化物、维生素D和维甲酸类用于与皮肤或者粘膜相 关的各种疾病(特别是痤疮)的局部治疗中。

多种局部治疗(抗生素、维甲酸类、过氧化物、锌)的组合也被用于 皮肤医学中，以使得能够提高活性成分的效力和降低它们的毒性 (Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(增刊2)，S13-S14)。

不同的皮肤病产品的多重施用对于患者来说是相当烦累和苛刻的。

因此可以理解寻求获得一种新的在稳定的组合物中对皮肤病有效 的治疗的好处，该组合物提供了良好的化妆性能，其可以单个使用，并 且对于患者而言使用舒服。

在该提供给本领域技术人员的治疗范围内，没有教导在同一个组合 物中将过氧化苯甲酰和维甲酸类进行组合。

但是，这样的组合物的配制存在着几个问题。

首先，当它用于与皮肤接触时，过氧化苯甲酰的效力是与它的降解 相关的。这是因为在这个降解过程中所产生的自由基的氧化性质产生所 期望的效果。因此，为了保持过氧化苯甲酰最佳的效力，重要的是防止 它在使用之前，也就是说在储存过程中发生降解。

事实上，过氧化苯甲酰是一种不稳定的化学化合物，这使得难以将 它配制到最终的产品中。

Chellquist等人已经研究了过氧化苯甲酰在乙醇、丙二醇以及聚乙 二醇400(PEG 400)和水的不同混合物中的溶解度和稳定性(Chellquist E.M.和German W.G.，Pharm Res.，1992，第9卷1341-1346)。

如下表所示，过氧化苯甲酰尤其可溶于PEG 400和乙醇中：

  溶剂   过氧化苯甲酰的溶解度   (mg/g)   PEG 400   乙醇   丙二醇   丙二醇/水(75∶25)   甘油   水   39.6   17.9   2.95   0.36   0.15   0.000155

这个文献而且明确指出过氧化苯甲酰的稳定性强烈地受到该制剂 的化学组成和储存温度的影响。过氧化苯甲酰由于它的过氧化物键的不 稳定性是高反应性的，并且在低温溶液中发生降解。

作者因此发现取决于溶剂类型和它的浓度，溶液形式的过氧化苯甲 酰在全部所研究的溶剂中发生或快或慢的降解。

在40℃时，过氧化苯甲酰在PEG 400(0.5mg/g)、乙醇和丙二醇中的 降解时间分别是1.4、29和53天。

这样的降解使得制备用于销售的产品成为不可能。

此外，已知的是当它呈悬浮液(即，呈分散形式)时，过氧化苯甲酰 在水和丙二醇中更稳定，这是因为其在这些溶剂中储存90天之后不发 生降解。

因此，为了限制过氧化苯甲酰在溶液中快速不稳定性问题，已经被 证实有利的是将过氧化苯甲酰配制成为分散的形式。

但是，这种类型的制剂不是完全令人满意的，这是由于过氧化苯甲 酰仍然被发现在最终的产品中发生降解。

对于制备同时包含过氧化苯甲酰和维甲酸类的组合物中另外一个 待克服的困难是大部分的维甲酸类对于自然氧化、可见光和紫外线特别 敏感，并且由于过氧化苯甲酰是一种强氧化剂，因此从物理和化学的观 点而言，这些化合物在同一个制剂中的化学相容性存在着许多的稳定性 问题。