[发明专利]用于治疗癌症的协同药物组合

说明书

发明领域

本发明涉及新的治疗癌症的药物组合，其中，所述组合显示协同效应。该药物组合包含选自紫杉醇、多西他赛、阿霉素和吉西他滨或其药学上可接受的盐的细胞毒性抗肿瘤剂，和至少一种选自式I化合物(如本文所述)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。本发明还涉及治疗癌症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的所述组合。 

发明背景 

癌症是用于描述其中异常细胞不受控制地分化的疾病的通用术语。癌细胞可以侵入周围组织，并且可以通过血流和淋巴系统扩散到身体的其它部位。存在不同类型的癌症，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、非何杰金氏淋巴瘤和黑色素瘤。目前比以往有更多可用的治疗癌症方法，包括化疗、放疗、手术、激素治疗、免疫治疗和基因治疗。化疗是对于多种癌症常规使用的治疗方法。最广泛使用的化疗药物(抗肿瘤剂)包括紫杉醇、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、卡铂、顺铂、拓扑替康和吉西他滨。这些以及其它类似的抗肿瘤剂已成功用于治疗不同的癌症。但是，在一定的时间内，发现某些癌症患者产生对于涉及使用这样的标准抗肿瘤剂的单一治疗的抗性。对药物的耐受性或抗性是成功治疗的主要障碍。这种抗性往往被认为是固有的(即，在治疗开始时存在)或获得性的(即，在化疗过程中出现)。涉及人类非小细胞肺癌细胞(NCI-H460)接触浓度逐渐增加的阿霉素的研究报道了对阿霉素(96.2倍)具有抗性和对依托泊苷、紫杉醇、长春花碱和表阿霉素具有交叉抗性的新细胞系 (NCI-H460/R)的出现(J.Chemother.，2006 Feb；18(1)66-73))。在另一项描述非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤培养的体外化疗抗性的流行度研究中，报道了对于包括顺铂、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨、诺维本(navelbine)、紫杉醇、泰索帝(taxotere)和拓扑替康的抗肿瘤剂的极端耐药性或中间耐药性(Ann.Thorac.Surg.2006Feb；81(2)：440-6；讨论446-7)。吉西他滨被认为是治疗胰腺癌的临床最有效的药物，但由于大部分肿瘤细胞预先存在或获得对该药物的抗性，它未能明显改善胰腺癌患者的状况(Oncogene 2003 May 22；22(21)：3243-51)。另一个在癌症治疗中观察到的或普遍存在的问题是与大多数抗肿瘤剂相关的严重毒性。在JEgypt Natl Canc Inst.2005Dec_17(4)_291-300中报道了在如阿霉素的药物的情况下严重的副作用如心脏毒性的发生率。尽管发生了与常规的抗肿瘤剂如吉西他滨、紫杉醇相关的抗性和严重毒性，这些药物在癌症治疗中仍然是重要的，因为它们有能力减小肿瘤块。为了提高反应率并防止与常规的抗肿瘤剂的毒性，正在对新的治疗方法进行评估。一种这样的办法是涉及联用具有不同的生物学机制的不同抗癌剂的方案(Jekunen等人，Br.J.Cancer，69，299-306(1994)；Yeh等人，LifeSciences，54，431-35(1994))。最佳的联合化疗方案可能导致疗效提高、主体毒性降低和最低或延迟的抗药性。当组合具有不同毒性的药物时，各种药物可以以其最佳剂量使用，有助于最小化不能耐受的副作用，如Oncology(Williston Park).2002 Oct；16：17-22报道的对卡培他滨(capecitabine)和多西他赛的组合。已经发现某些抗肿瘤剂在结合其它抗癌剂使用时比作为单一疗法使用时具有协同增效作用。例如，如CancerLett.2001 Jan 10；162(1)：39-48报道，环磷酰胺和5-氟尿嘧啶在卵巢透明细胞腺癌细胞中协同发挥作用。联合化疗也可有利地在难以用单治疗、放疗或手术治疗处理的晚期阶段中用于癌症治疗，例如，已报道紫杉醇与吉西他滨联合用于治疗转移性非小细胞肺癌(Cancer，2006 Sep1；107(5)：1050-4)。