[发明专利]使用CXCL9和抗CXCL9抗体促进骨髓保护和再生的方法

说明书

发明领域

本发明涉及使用CXCL9和抗CXCL9抗体促进骨髓保护和再生的方法。

发明背景

CXCL9，也称为CXCL9(由IFN-γ诱导的单核因子)，1990年最初从小鼠 巨噬细胞系RAW 264.7中发现[1]。它是趋化因子CXC亚族的一员，其特征在 于其头两个半胱氨酸被单个氨基酸隔开。在体内，CXCL9由巨噬细胞应答 IFN-γ产生，但不应答其它巨噬细胞活化物，包括IFN-α、IFN-β和LPS。已知 CXCL9是针对活化的T淋巴细胞[2]、肿瘤浸润淋巴细胞[3]以及NK细胞和 TH1淋巴细胞[4]的趋化物。已有人主要调查它在自身免疫性疾病[6]、同种异 体移植物排斥[7]和癌症治疗[8]中的作用。

除了上文提到的在免疫系统中的作用外，CXCL9还有两项其它已知的功 能。第一，CXCL9是一种血管抑制剂(angiostatic agent)[10，11]。Zhang等根 据CXCL9在肿瘤中的抗血管发生效应设计了一种基因治疗方法[8]。他们将 pORF-CXCL9与低剂量的顺铂组合来治疗肿瘤，而且该组合显示了显著的抗 肿瘤活性。第二，CXCL9在体外抑制由多种生长因子刺激的髓样祖细胞增殖 [5，9]。许多CXC趋化因子，例如PF4(血小板因子)，具有骨髓抑制活性[5]。 此外，在受因子(诸如G-CSF)刺激的造血细胞中，CXCR3表达上调[12]。

骨髓抑制是癌症化疗或放疗的致命副作用的主要原因。已经开发了许多 药物应对骨髓抑制。迄今为止，已使用两种办法来保护骨髓免于化疗或放疗 的毒性。在一种办法中，在治疗前施用正调节物以刺激重要的干细胞、祖细 胞、或末期造血细胞增殖。这些正调节物，包括IL-6[13]和CSF[14，15]，能 在化疗前使得造血细胞增加，从而允许更迅速的恢复。另一种办法是在化疗 或放疗后施用这些调节物以增强造血细胞增殖，同样得到更好的恢复。

仍然需要开发新的组合物和方法来预防或降低骨髓抑制，以及改善由化 疗、放疗、和其它骨髓毒剂引起的骨髓抑制的恢复。

发明概述

本发明提供了使用CXCL9和抗CXCL9抗体来保护造血细胞和其它骨髓 细胞免于化疗或放疗有害效应的方法。本发明还提供了癌症和各种骨髓病症 的治疗方法。一方面，所述方法是基于CXCL9的骨髓抑制作用，而另一方面， 是基于抗CXCL9抗体抵消此类骨髓抑制效应的能力。本发明提供了增强受抑 制的造血系统恢复的新途径，作为化疗或放疗方案的一部分，特别是在癌症 治疗中。

本发明的方法有能力保护造血细胞(特别是干细胞和祖细胞)免于化疗、 放疗或两者组合的破坏效应。有人发现了CXCL9在体外抑制造血细胞增殖。 在对小鼠施用化疗剂前施用CXCL9作为试剂或治疗剂，使得动物中骨髓和循 环白细胞更加迅速地恢复，而且存活率更高。抗CXCL9抗体作为试剂或治疗 剂使得外周白血球计数恢复更好，存活率更高。CXCL9和抗CXCL9抗体还 可以作为包含药学可接受载体的组合物施用。此外，CXCL9和抗CXCL9抗 体还可以作为治疗方案的一部分施用，其能在化疗或放疗之前和之后提供治 疗。

在一个方面，本发明提供了在化疗和放疗期间预防骨髓细胞损害的方 法。该方法包括在受试者接受化疗或放疗前对受试者施用有效量(例如治疗 有效量)的CXCL9。化疗或放疗后，所述受试者的骨髓细胞密度与未接受 CXCL9的受试者所发生的情况相比升高。也就是说，通过用CXCL9进行的 预处理，化疗或放疗后通常伴随的骨髓细胞密度降低得以部分或全部逆转。

本发明的另一个方面是在化疗或放疗后提高外周白血球水平的方法。该 方法包括在对受试者施用化疗或放疗前对受试者施用有效量的CXCL9。通过 用CXCL9进行的预处理，化疗或放疗后通常伴随的外周白细胞减少得以部分 或全部逆转。

本发明的又一个方面是治疗癌症的方法。根据此方法，对患有癌症的受 试者施用CXCL9，然后对该受试者施用化疗或放疗。

在本发明的一个方面，提供了预防由化疗或放疗引起的骨髓细胞损害的 方法。该方法可包括在对受试者施用化疗或放疗前对所述受试者施用有效量 的CXCL9或CXCR3激动剂。优选地，在化疗或放疗后，所述受试者的骨髓 细胞密度与未接受CXCL9或CXCR3激动剂的对照受试者相比升高。