[发明专利]表面改性的气溶胶粒子、用于其生产的方法和设备以及包含所述粒子的粉末和分散体

说明书

1.发明背景

发明领域

本发明涉及用于生产适于例如治疗用途、化妆品用途或诊断用途的表面改性的气溶胶粒子(aerosol particle)的方法和设备。所述方法可用于间歇生产或连续生产。本发明还包括按照本发明制成的粒子以及包含所述粒子的粉末和分散体。

相关领域描述

粒子的表面改性在涉及例如药物递送和医疗诊断学以及多种多组分材料的合成的许多领域中是重要的。具有明确的化学性质和物理性质(例如药物粒度、结构、结晶度)的粒子的生产是在制药应用中受关注的，因为粒子的物理性质影响药物的溶解和吸收速率以及生物利用度。还期望为了稳定性和储存以及为了改变在体内的溶解速率用于例如持续释放而控制粒子表面性质。此外，在药物递送和医疗诊断学领域，由于越来越多地使用药物和诊断剂的肺部递送，所以需要具有高流动性和分散性的干燥粉用于可重复的剂量给药和到肺的有效递送。吸入已变成在例如哮喘和COPD的治疗中主要的施用途径，并且对诸如糖尿病的疾病的全身递送正变得更加重要。这是因为，除了提供直接进入肺，通过呼吸道递送的药物还提供快速的且可预料的作用开始并且与口服途径相比需要较低的剂量。

可以使用对纳米粒子和微粒(microparticle)用硬质结晶材料的涂覆而改善粒子稳定性。除了改善的稳定性，涂覆还通常用于改变粒度和材料表面性质。粒子的表面性质(例如形态、表面电荷)影响粘附力和脱离力(detachment force)，它们对特别是吸入应用是重要因素。粘附力(例如范德华力、毛细力和电力)显著影响粉末的粉末流动性(并因此剂量可重复性)和烟雾化(aerosolisation)以及在递送期间的药物和载体粒子的解凝聚作用。此外，涂覆可允许活性药剂的控制释放，这提供了在递送最适宜剂量时避免药物毒性的方法。

已提出了多种方法来控制吸入粉末的尺寸、组成、形态以及晶体结构和组成，所述方法使用例如沉淀或结晶然后是干燥和研磨、超临界流体方法和喷雾干燥。用于药物粒子的涂覆的常规方法包括化学技术(例如聚合物基体的共沉淀)、物理化学技术(例如乳胶技术)和机械技术(例如流化床涂覆、喷雾干燥)。使用激光消融技术以及化学气相沉积(CVD)技术已获得了在无机核粒子上的控制的涂覆。最近，药物粉末通过在流化床反应器中的物理气相沉积(PVD)而涂覆。在溶液中，对胶乳的功能性涂覆可以例如用于生物技术领域。

然而，现有的方法存在若干困难，限制了其适用性，例如在合适溶剂中差的溶解性、粒子团聚、长的处理时间和高损失。损失可采用连续气相工艺而降低，例如喷雾干燥、喷雾冷凝或气溶胶方法。此外，气相方法允许在容易控制的条件下采用与常规方法相比较高的药物负载有效生产细的分散的粉末。

为了克服流动性问题，将细的药物粒子与粗的载体粒子混合。此外，为了改善流动性，该混合物与起到表面之间的润滑剂的作用的细粒子赋形剂混合，细粒子赋形剂例如细的乳糖、硬脂酸镁、磷脂和L-亮氨酸。可吸入粉末的涂覆还可在粒子生产中原位进行。例如，喷雾冷冻干燥的蛋白已显示导致具有粗糙表面的低密度粒子。当与药物共喷雾干燥时，氨基酸提供具有降低的粘附性质的表面。然而，粒子周围的涂层经常是不均匀的，并且在许多情况下，该工艺的缩放是困难的。在气相中使粒子表面原位改性的能力大大简化生产并且还降低了高质量粒子的成本。

因此，生产大量的包含活性剂和表面改性剂的气溶胶粒子的方法对工商业将是有益的，所述气溶胶粒子具有容易控制的表面性质以便具有较好的流动性、稳定性、解凝聚效率和/或溶解性质。本发明提供了能够生产具有一致的和控制的性质的粒子的简单且有效的方法，所述性质包括粒度和粒度分布、形状、结晶度、多态相(polymorphic phase)、表面粗糙度、组成和化学纯度。这样的粒子特别适合于通过吸入的药物递送。

用于原位合成表面改性的粒子的本发明方法可容易地用于纳米尺寸或微米尺寸的粒子以及用于多种物质。它允许对主要由多种物质组成的粒子的表面进行调整。可通过在工艺过程中改变涂覆物质的过饱和而改变表面改性。处理时间是短的，并且在粒子合成后可直接获得干燥的表面改性的粒子。

2.发明概述