[发明专利]用于治疗和预防正痘病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法

说明书

本申请是2006年4月5日提交的美国申请No.10/561,153的部分继续申请，该申请要求了2004年6月18日提交的国际专利申请No.PCT/2004/112718的优先权，该国际专利申请要求了2003年6月20日提交的美国临时申请No.60/480,182的优先权。所有的优先权申请都以其全文并入本文作为参考用于所有的目的。

技术领域

本文描述了二环、三环和四环酰基酰肼衍生物和类似物，以及包含其的组合物，用于治疗或预防病毒感染和与其有关的疾病，特别是那些由正痘病毒引起的病毒感染和相关疾病。

背景技术

正痘属(正痘病毒(Orthopoxviridae))是痘病毒(Poxviridae)科和脊椎动物痘病毒(Chordopoxivirinae)亚科的成员。该属由许多在人群和动物群中引起重大疾病的病毒组成。在正痘属中的病毒包括牛痘(cowpox)、猴痘、牛痘(vaccinia)和天花(痘症)，它们都可以感染人。

痘症(天花)病毒具有特别的重要性。近来对使用天花病毒作为生物武器的担忧强调了开发针对正痘病毒的小分子疗法的必要性。天花病毒具有高度的传染性并且在人类中引起严重的疾病，导致高死亡率(Henderson等人，(1999)JAMA.281：2127-2137)。另外，有使用天花病毒作为生物武器的先例。在法国人和印第安人的战争期间(1754-1765)，为了引发流行病，英国士兵向美洲印地安人分发痘症患者用过的毯子(Stern，E.W.和Stern，A.E.1945.The effect of smallpox on the destiny ofthe Amerindian.Boston)。所引起的疾病爆发导致在一些印第安部落中的死亡率为50％(Stem，E.W.和Stern，A.E.)。近年来，苏维埃政府发动一项计划，生产气雾化悬浮剂中强毒武器化形式的天花(Henderson，同上)。更令人担忧的是，观测到已被开发出的重组形式的痘病毒在被接种的动物中具有引发疾病的潜力(Jackson等人，(2001)J.Virol.，75：1205-1210)。

天花疫苗计划在1972年终止；因此，许多个体不再对痘症感染免疫。即使接种过的个体也不再受到完全的保护，特别是针对病毒的强毒株或重组株(Downie和McCarthy.(1958)J Hyg.56：479-487；Jackson，同上)。因此，如果将天花病毒再次有意地或意外地引入到人群中，死亡率将是高的。

天花病毒天然通过气雾化小滴传播到呼吸粘膜，在那里的淋巴组织中复制，产生持续1-3天的无症状感染。病毒通过淋巴被散播到皮肤，在那里的小皮肤血管中进行复制，并随后感染和使相邻的表皮细胞发生溶胞，产生皮肤病灶(Moss，B.(1990)Poxviridae and Their Replication，2079-2111。在B.N.Fields和D.M.Knipe(编著)，Fields Virology中，Raven Press，Ltd.，New York)。两种疾病形式与天花病毒感染有关：重型天花，最常见的疾病形式，其导致30％的死亡率，和轻型天花，其流行性较低，并且很少导致死亡(＜1％)。死亡率是弥漫性血管内凝血、低血压和心血管虚脱的结果，其在罕见的出血型天花中可被凝血缺陷加重(Moss，同上)。

近年来猴痘病毒的爆发加强了对开发针对正痘属中靶病毒的小分子疗法的需要。猴痘在美国的出现代表了新兴的感染。猴痘和天花在人类引起类似的疾病，然而猴痘的死亡率较低(1％)。