[发明专利]抗神经毡蛋白2抗体对肿瘤转移的抑制

说明书

发明领域

本发明关注神经毡蛋白-2(Nrp2)拮抗剂(尤其是抗Nrp2抗体)及其在肿 瘤转移的预防和治疗中的用途。

发明背景

现在完全确立了血管发生涉及多种病症的发病机理。这些包括实体瘤和 转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新 血管疾病诸如增殖性视网膜病变例如糖尿病性视网膜病、年龄相关黄斑变性 (AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿 性关节炎、和银屑病。Folkman等，J.Biol.Chem.267，10931-10934(1992)； Klagsbrun等，Annu.Rev.Physiol.53，217-239(1991)；Garner A.，“Vascular diseases”，在Garner A和Klintworth GK编的《Pathobiology of Ocular Disease.A Dynamic Approach》第2版(Marcel Dekker，NY，1994)中，第1625-1710页。

在肿瘤生长的情况中，血管发生对于自增生至瘤形成的转换，及为肿瘤 的生长和转移提供营养似乎是至关重要的。Folkman等，Nature 339，58 (1989)。新血管形成(neovascularization)让肿瘤细胞获得了与正常细胞相比的 生长优势和增殖自治。肿瘤通常开始于单个异常细胞，由于与可利用毛细管 床的距离，该细胞只能增殖至几立方毫米的尺寸，而且它能在较长的一段时 间里保持“休眠”状态而不进一步生长和传播。有些肿瘤细胞然后转向血管 发生表型以激活内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些 新形成的血管不仅让原发性肿瘤继续生长，而且让转移性肿瘤细胞传播并再 建群(recolonization)。因而，在肿瘤切片中的微血管密度与乳腺癌及数种其 它肿瘤的患者存活之间观察到了相关性。Weidner等，N.Engl.J.Med.324， 1-6(1991)；Horak等，Lancet 340，1120-1124(1992)；Macchiarini等，Lancet 340，145-146(1992)。尚未完全了解控制血管发生转换的精确机制，但是认 为肿瘤块的新血管形成源自众多血管发生刺激物与抑制物的净平衡 (Folkman，Nat Med 1(1)，27-31(1995))。

当前公认转移对大多数(估计有90％)源自实体瘤的死亡负有责任(Gupta 和Massague，Cell 127，679-695(2006))。转移的复杂过程涉及一系列不同步 骤，包括肿瘤细胞脱离原发性肿瘤，肿瘤细胞内侵入淋巴管或血管，及肿瘤 细胞在第二部位外侵和生长。对许多肿瘤类型中区域性淋巴结的分析提示淋 巴脉管系统是人类癌症扩散的一个重要途径。此外，在几乎所有癌瘤中，肿 瘤细胞在淋巴结中的存在是最重要的不利预后因素。虽然先前认为此类转移 唯一地涉及恶性细胞沿肿瘤附近现有淋巴管通行，但是最近的实验性研究和 临床病理学报告(综述见Achen等，Br J Cancer 94，1355-1360(2006)及 Nathanson，Cancer 98，413-423(2003))提示淋巴管发生能被实体瘤诱导且能 促进肿瘤扩散。这些和其它最新研究提示靶向淋巴系统和淋巴管发生可能是 限制癌症转移发生的一种有用治疗策略，这会给许多患者带来显著好处。