[发明专利]包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及改进剂型如片剂和胶囊剂，以及尤其涉及具有增强的生物利用率的口服给药制剂，其包括治疗有效量的二氢吡啶钙通道拮抗剂，以及更特别地包括乐卡地平(Lercanidipine)或其盐、衍生物和多晶型，及其制备方法。

背景技术

二氢吡啶钙通道拮抗剂化合物如氨氯地平(amlopidipine)、硝苯地平、拉西地平和乐卡地平是已知在高血压和冠心病的治疗中以及在其他应用中非常有用的化合物。

乐卡地平(1，1-N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)氨基乙基1，4-二氢-6-二甲基(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲酯)是高亲油性二氢吡啶钙通道拮抗剂，其具有长的作用持续时间和高的血管选择性。它通常以每天一次10mg至20mg的剂量使用，最大剂量是大约每天30mg。乐卡地平在口服给药后被迅速吸收并且最高的血浆水平在剂量给药后1.5-3小时出现，但是它经历强的首过代谢。

二氢吡啶钙通道拮抗剂具有低的水溶性并且这导致活性成分低的生物利用率。

具有低水溶性的药物(是指在20℃下在水中的溶解度按重量计小于0.1％)引起其它剂型问题，这是由于其在包括胃肠液在内的含水介质中不良的溶解速度和程度，这导致在口服摄取后吸收进入体循环低。

为了制备包含能从胃肠道最大吸收的药物的组合物，将增加药物溶解性以使其溶解在胃肠液中的特征结合在组合物中是必要的。

已经知道各种方法用于工业制备口服剂型，该口服剂型包括二氢吡啶钙通道拮抗剂，以及特别地包括乐卡地平或其药学上可接受的盐，作为活性成分，这是由于其有用的治疗特性。然而，在生产具有期望生物利用率的口服固体制剂中由于所述活性成分的溶解性差，现有技术遇到了大量困难。

已知，无定形的活性化合物通常比相应的晶体活性化合物具有较高的生物利用率。DE-A-3 024 858公开了为了增加溶解和吸收以其无定形形式使用的包括尼卡地平——一种溶解度不足的二氢吡啶——的剂型。无定形活性成分通常应当小心配制，因为它们具有重结晶的趋势，这导致生物利用率不可再现或者由于产物降解在一定的储存期间后显著降低。

EP 0 385 582公开了颗粒尺寸小于100微米的硝苯地平组合物。尽管硝苯地平溶解的控制通过将该物质处理成大的比表面积而实现，但是小的活性成分晶体具有聚集并且重新形成较大颗粒尺寸的趋势。

EP 0 557 244公开了包含硝苯地平的组合物，其已经被微粉化成小晶体以增加溶解性，与亲水性成胶聚合物一起以减慢且控制溶解和吸收的速度。然而，利用传统设备，硝苯地平可被微粉化的最小尺寸为大约1微米，并且该颗粒尺寸仍不足够小以能使硝苯地平完全溶解和吸收。

而且，除非晶体尺寸被细心控制以在每批片剂中相同，释放特性可能在批与批之间有所变化。

GB 1 456 618公开了通过在表面活性剂存在下在聚乙二醇中制备硝苯地平的固溶体来提高硝苯地平的溶解和吸收。

EP 0 448 091公开了具有表面活性剂的二氢吡啶，但是大量的表面活性剂通常引起对患者胃的刺激。

此外，表面活性剂、增溶剂和某些具有特定表面的赋形剂的使用通常导致这样的给药形式，其中产品是不合需要地大。为了便于吞咽，这样的片剂或胶囊剂通常被转变成特定形式，如，举例来说，椭圆体或纵向形状，但这在产品重量大于400mg时也不再给出满意的结果。更经常采取较小的产品也不是一个满意的解决方案。

尽管每一篇上述专利都提供了克服与包括二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物相关的不稳定性问题的尝试，但是仍然需要提高这种药物组合物的生物利用率。

发明内容

因此，本发明的目的是提供改进的口服给药固体剂型，其包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包含乐卡地平或其盐作为活性成分，这克服了现有技术的缺陷并且提高了活性成分的生物利用率。

本发明的另一方面是提供口服给药的固体剂型制剂，其包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包括乐卡地平或其盐作为活性成分，其是可生物利用的并且有效的，具有足够的自身寿命、优良的制药技术(pharmacotechnical)特性，增强了患者依从性并减少可能的副作用。

而且，本发明的另一方面是提供口服给药的固体剂型制剂，其包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包含乐卡地平或其盐作为活性成分，其可以通过按比例地调整赋形剂和活性成分的量制备成不同强度的剂型，因此提供制药技术线性(pharmacotechnical linearity)，而不影响活性成分的溶解曲线和生物利用率。