[发明专利]一组格尔德霉素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一组格尔德霉素衍生物，其结构如式(I)所示：

其中：

R₁为通过含有3-20个碳的直链或支链、饱和或不饱和、不含或含有醚键、酯键、酰胺键的联结部分，另一端联有脂肪环状或芳香环状结构的基团；环状结构部分可带有烃基、卤素、羟基、羧基、腈基、氨基、磺酸基、磷酸基，或者是其酯或盐；

R₂可以是H，也可以是与R₁相同或不同的取代基。

X为H、NH、0、S。

2.制备权利要求1所述衍生物的方法，其特征是，带有R₁取代基的胺，在卤代烷烃类溶剂、醇性溶剂或极性非质子性溶剂中，碱性条件下，与格尔德霉素反应，得到17-位单取代化合物(I，X-R₂为H)；17，19位双取代化合物的制备，是以17-位单取代化合物为原料，并在其相似条件下，与R₂XH反应，得到17和19位双取代目标化合物(I，R₁、X-R₂都不为H)。

3.权利要求2所述的制备方法，其中的卤代烷烃类溶剂、醇性溶剂或极性非质子性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或丙酮。

4.权利要求2所述的制备方法，其中的碱性条件选自三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙。

5.制备权利要求1所述衍生物的方法，其特征是，当R₁为联有3，4-二羟基甲基化咖啡酸结构时，咖啡酸在碱性条件下与甲基化试剂反应，得到3，4-二羟基甲基化咖啡酸；3，4-二羟基甲基化咖啡酸与酰氯化试剂反应得到的酰氯，与单N-叔丁氧羰基乙二胺反应，得到(2-叔丁氧酰胺基)乙基-3，4-二羟基甲基化咖啡酰胺；脱叔丁基保护基，得到(2-氨基)乙基-3，4-二羟基甲基化咖啡酰胺；(2-氨基)乙基-3，4-二羟基甲基化咖啡酰胺与格尔德霉素反应，按照权利要求2所述的方法，制备得到17-位含有二羟基甲基化咖啡酰胺基结构的格尔德霉素衍生物。

6.权利要求5所述的制备方法，其中的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、甲烷磺酸甲酯、碘甲烷或碳酸二甲酯。

7.制备权利要求1所述衍生物的方法，其特征是，当R₁为联有胞嘧啶核苷结构时，胞苷在酸催化下与2，2-二甲氧基丙烷反应，得到2’，3’-异丙叉胞苷；在脱水剂DCC或TBU作用下，与γ-叔丁氧酰胺基丁酸缩合，得到2’，3’-异丙叉胞苷与γ-叔丁氧酰胺基丁酸的酯化产物；酸催化下醇解脱保护基，得到γ-氨基丁酸胞苷酯盐酸盐；最后，γ-氨基丁酸胞苷酯盐酸盐与格尔德霉素反应，按照权利要求2所述的方法，制备得到17-位含有胞嘧啶核苷结构的格尔德霉素衍生物。

8.制备权利要求1所述衍生物的方法，其特征是，当R₁为联有烟酰胺基结构时，烟酸在酰氯化试剂二氯亚砜作用下，得到的烟酰氯与2-(N-叔丁氧羰基)乙二胺反应，得到化合物2-(叔丁氧酰胺基)乙基烟酰胺。酸催化下脱保护基，得到(2-氨基)乙基烟酰胺。最后，(2-氨基)乙基烟酰胺与格尔德霉素反应，按照权利要求2所述的方法，制备得到17-位含有烟酰胺基结构的格尔德霉素衍生物。

9.制备权利要求1所述衍生物的方法，其特征是，当R₁为联有磷酸基结构时，将对甲苯磺酰氧烷基磷酸二乙酯在极性非质子性溶剂中，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，制得N-烃基磷酸二乙酯-邻苯二甲酰亚胺，再与水合肼反应，得到亚甲氨基磷酸二乙酯；最后，按照权利要求2所述的方法，制备得到17-位含有磷酸基结构的格尔德霉素衍生物。

10.权利要求1所述式(I)化合物的药物组合物，是以含治疗有效量的式(1)化合物为活性成分，与一种或多种药学上可接受的载体所组成。

11.权利要求1所述化合物在制备抗病毒/抗肿瘤药物中的应用。

12.权利要求10所述组合物在制备抗病毒/抗肿瘤药物中的应用。