[发明专利]一种硫酸头孢匹罗原料的合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸头孢匹罗无菌粉针，还涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法。

背景技术

硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)由德国Hoechst最早研制成功，并于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom，以后相继在英国、法国、德国、日本、韩国等国销售。头孢匹罗作为第四代头孢菌素，是已知的第三代和第四代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。对多重耐药的肠杆菌属、枸橼酸菌以及头孢他啶水解酶的克雷伯菌与大肠杆菌等均有作用。另外，与以往的第三代头孢菌素相比，头孢匹罗增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，尤其对一般第三代头孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及肠球菌也具有抗菌作用。

硫酸头孢匹罗化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐，化学结构式为：

H₂SO₄

硫酸头孢匹罗的合成方法有多种，专利CN1587267公开了一种合成路线，具体步骤如下：

(1)头孢匹罗氢碘酸盐的制备

将三甲基碘硅烷溶于干燥乙腈中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟，所得混合物加热回流2小时；将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾溶在2M HCl溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐，收率79.0％；mp：178-180℃；

(2)硫酸头孢匹罗的制备

在反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂，甲苯和水，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗，合并水相用甲苯洗，用活性炭处理15分钟，过滤，水溶液上大孔树脂HZ861型柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约，冷却至5℃，用6M硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇约，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶，收率64％-65％；

(3)硫酸头孢匹罗精制方法

在100级洁净条件下，将粗产品用去离子水溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积约，冷却至5℃，搅拌下，加入1M硫酸，乙醇，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗，精制收率85％-88％。

专利CN1587267是以头孢噻肟为原料，制得硫酸头孢匹罗产品，在头孢匹罗氢碘酸盐合成硫酸头孢匹罗的那一步反应，使用711型强碱阴离子交换树脂去碘离子，由于交换树脂对产品有较大的吸附，使得最终收率比较低，并且使用的交换树脂成本比较高。

硫酸头孢匹罗的结构不稳定，遇水容易降解，因此将其制成无菌粉针用于临床。硫酸头孢匹罗的水溶液PH为1.6-2.6，而人体的PH耐受范围在4.0-9.0，血液的pH为7.4，需要加入碱性物质调节其PH，使其PH的范围在5.0-7.5满足人体生理适应性。专利CN2004100658900公开了硫酸头孢匹罗的无菌粉针，辅料使用氨基酸，即使使用大量的氨基酸，所得的无菌粉针溶液水后其PH显仍然酸性比较强，不适合人体注射用。因此，使用氨基酸做辅料制成硫酸头孢匹罗无菌粉针，成本较高，并且注射给药人体适应性差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以硫酸头孢匹罗无菌粉针，该粉针的成分简单，原料的成本低、工艺简单、稳定性强、澄明度好等优点。

为实现本发明的目的提供一种硫酸头孢匹罗无菌粉针，该粉针是由硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠组成，其特征在于，硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比为4～6∶1。

上述硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的重量比优选4.5～5.5∶1，更优选5∶1。

专利CN2004100658900公开的硫酸头孢匹罗处方中，当硫酸头孢匹罗与L-赖氨酸的物质的量的比达到1∶3.5时，即质量比为：1.2∶1，其PH达到6.74，硫酸头孢匹罗与L-精氨酸质量物质的量为1∶2，即质量比为1.8∶1，其PH达到5.47，而本发明所用的辅料无水碳酸钠，当硫酸头孢匹罗与无水碳酸钠的质量比为5∶1时，其Ph可达到6.0，所以本发明大大降低了原料成本。