[发明专利]缬沙坦的多晶型

说明书

本申请为分案申请，原案申请的申请日为2004年3月17日，申 请号为200480012817.5(PCT/US2004/008322)，发明名称为“缬沙坦 的多晶型”。

优先权

本申请书要求2003年5月28日提交的美国临时申请序列号 60/473,640和2003年3月17日提交的美国临时申请序列号60/455,286 的权益，上述所有的内容通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及缬沙坦的固态化学。

发明背景

缬沙坦，也称为(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基 -N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-胺，具有下述结构：

分子式      C₂₄H₂₉N₅O₃

分子量      435.52

精确质量    435.227040

组成        C66.19％ H6.71％ N16.08％ O11.02

熔点范围    105-110℃

并以DIOVAN的商品名以游离酸上市。DIOVAN是缬沙坦的40mg、 80mg、160mg和320mg剂量口服片剂的处方药。

多种参考文献都公开了缬沙坦和/或其中间体，包括：美国专利 5,399,578号、5,965,592号、5,260,325号、6,271,375号、WO 02/006253 号、WO 01/082858号、WO 99/67231号、WO 97/30036号、Peter Bühlmayer等，Bioorgan和Med.Chem.Let.，4(1)29-34(1994)、Th. Moenius等，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000)， 以及Qingzhong Jia等，中国医药工业杂志，，32(9)385-387(2001)， 上述所有文献通过引用结合到本发明中。

缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型的具有特异性血管紧张素II 拮抗剂活性的口服制剂。缬沙坦被指定用于治疗高血压。美国专利 6,395,728号涉及应用缬沙坦治疗与高血压相关的糖尿病。美国专利 6,465,502和6,485,745号涉及应用缬沙坦治疗肺癌。美国专利 6,294,197号涉及应用缬沙坦的固体口服剂型。这些专利通过引用结 合到本发明中。

本发明涉及缬沙坦的固态物理性质。可以通过控制获得固体形 态缬沙坦的条件来影响这些性质。例如，固态物理性质包括磨碎的 固体的流动性。流动性可影响药物制备过程中处理原料的难易度。 当粉状化合物的颗粒不能容易地互相流动，制剂师必须在制备片剂 或胶囊制剂时考虑这个事实，因为这个原因应用助流剂如胶态二氧 化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙可能是必需的。

所述药物化合物的另一个重要的固态性质是其在水性液体中的 溶解率。活性成分在患者胃液中的溶解率可能具有治疗结果，因为 它利用所述溶解率的上限使口服给药的活性成分能够达到患者的血 流中。所述溶解率也是配制糖浆、酏剂和其它液体药剂的考虑因素。 所述化合物的固态形式也影响其浓缩行为及其贮藏稳定性。

可通过在晶胞中的分子构象和取向而影响这些实际的物理特 性，所述晶胞中的分子构象和朝向决定着物质的特殊的多晶型。所 述多晶型可引起与非晶型材料或其它多晶型不同的热行为。在实验 室可通过这样的技术如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和示差扫描量 热法(DSC)来测量所述热行为，并可用这些技术将某些多晶型与其他 多晶型区分开。某个独特的多晶型也可能引起不同的光谱特性，所 述光学特性可通过粉末X-射线晶体照相术、固态¹³C NMR光谱测定 法和红外光谱测定法来测定。

美国专利5,399,578号的实施例16中，此处通过引用结合到本 发明中，获得缬沙坦并公开了：“熔点范围105-115(从乙酸乙酯中 结晶)。”