[发明专利]用于治疗微生物感染的药物及其用途

说明书

本申请是申请号为02823178.3，申请日为2002年11月13日，发明名称为“微生物感染的治疗”的中国专利申请的分案申请。

本发明涉及人或动物体微生物感染的治疗，如金黄色葡萄球菌，特别是抗生素耐药生物菌株如MRSA。本发明提供了治疗微生物如金黄色葡萄球菌感染的药物，制备治疗感染药物的方法，治疗感染的含有药物的药物包装，和治疗由所述微生物所致的感染的人或动物体方法。

多药耐药(MDR)在革兰氏阳性细菌中是越来越多的问题(Banergee，S.N.等人.1991，Am.J.Med.91：865-895；Shaberg，D.R.等人，1991，Am.J.Med.suppl.，88：72-75；Gaynes，R.P.等人，1994，Infect.Dis.Clin.Pract.，6：452-455)，特别是在医院内。特别地，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)，特别是耐甲氧西林CNS，由于对所有青霉素类和头孢菌素类耐受，证实是成问题的。对其它药物如喹诺酮类是普遍耐受的(Malabarta，A.等人，1997，Eur.J.Med.Chem.，32：459-478；Lewis，K.，1994，TIBS，19：119-123；Traub，W.H.等人，1996，Chemotherapy，42：118-132)。用万古霉素或替考拉宁治疗通常是有效的。但是，对这些药物的耐受正在不断增加，因此需要新的治疗。例如，Hubert SK等人，(J Clin Microbiol.1999Nov；37(11)：3590-3；PMID：10523558)论述了对万古霉素和替考拉宁敏感性下降的金黄色葡萄球菌分离种群。已经发现，某些流行的MRSA菌株包括EMRSA-15(www.phls.org.uk，Public Health Laboratories，Colindale，UK)可以产生对万古霉素耐受性增加的亚克隆(Burnie J等人，Clin Infect Dis.2000 Sep；31(3)：684-9；PMID：11017816)。曾经希望linezolid能对目前的治疗中提供更需要的选择，但Tsiodras S.等人(Lancet.2001 Jul 21；358(9277)：207-8；PMID：11476839)报道了在用此抗生素治疗透析相关腹膜炎的患者中临床分离出的一种耐受linezolid的MRSA。

此外，为有效治疗感染，特别是对所用的抗生素(类)显示耐受的感染，而给予患者的大剂量这种抗生素，是细胞毒的和肾毒性的，尽管有助于挽救患者的生命，但可以引起严重的副作用。

对葡萄球菌感染的治疗和诊断先前在本领域中被广泛地讨论，特别是相关的公开物包括WO98/01154、WO99/50418和EP 0786519。抗生素耐受的原因也在公开物中被讨论，如Allignet J.(Gene 1997 Nov 20；202(1-2)：133-8；PMID：9427556)。

因此，明显的需要对微生物，特别是金黄色葡萄球菌感染的新的和更强的治疗。

本发明者现在已发现，特殊的联合药剂，即具有新的抗原结合部分的抗体(详述如下)与糖肽抗生素(如万古霉素或替考拉宁)，有非常惊人的协同治疗效果——与单独使用相比，糖肽抗生素的治疗有效性明显地提高了。特别是在被治疗的微生物对糖肽抗生素耐受的情况下。重要地，通过万古霉素与SEQ ID NO：2的抗体一起使用，本发明能够有效治疗万古霉素完全耐药和万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌菌株。此前，现有技术中没有提示可能获得此结果。糖肽抗生素通过影响细菌细胞壁发挥作用。其它的抗生素如青霉素类也影响细菌细胞壁。但是，本发明者发现，它们的有效性没有通过与SEQ ID NO：2的抗体一起使用而改善。特别地，实验显示，与SEQ ID NO：2的抗体一起使用，氟氯青霉素的有效性没有改善。使用SEQ ID NO：2的抗体，耐受氟氯青霉素的细菌的耐受性没有下降。

按照本发明，提供了具有SEQ ID NO：2序列的抗体或其抗原结合片段。抗体由SEQ ID NO：1的核苷酸序列编码，尽管核苷酸序列当然可以容易地被修饰以，例如，优化用于合成该核苷酸的特定微生物的密码子，或为其它原因所需的密码子。