[发明专利]N－(乙炔苯基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物

说明书

本申请是国际申请日为1999年4月8日，国际申请号为“PCT/IB99/00612”，中国申请日为2000年10月26日，中国申请号为“99805497.6”，发明名称为“N-(乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物”的分案申请。

发明背景

本发明涉及一种新型N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐的无水和水合物形式。这些化合物可有效地治疗各种组织过度增生病症，如各种癌症，于哺乳动物体内。

1996年5月28日提交的美国专利申请号08/653,786，已在本文中完整引用作参考，谈到了[6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔苯基)胺盐酸，该专利申请披露说这是一种对致瘤和原生致瘤蛋白激酶的erb B家族，例如表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，因而可用于治疗增生病症如人类的各种癌症。本发明的甲磺酸盐(mesylate)化合物可同样有效地治疗各种增生症状，但它们与上述盐酸化合物相比还有某些其它优点。一个优点是，本发明的甲磺酸盐化合物与上述盐酸化合物相比，能更好地溶解于含水组合物中，因而本发明的甲磺酸盐化合物按照非肠道施用方法是容易投药的。

发明概述

本发明涉及一种N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。

本发明的一具体实施方案包括一种无水形式的N-(乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。具体地讲，其无水形式包括一些多晶型物A、B和C，它们的X射线粉末衍射图像如下所述。

本发明的另一特殊实施方案包含有N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐-水合物。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物组织过度增生病症的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐，和一种药物学上可接受的载体。在一实施方案中，所说的药物组合物是用于治疗癌症，例如脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、妇科癌或甲状腺癌。在另一实施方案中，所说的组合物是用于治疗非癌性过度增生病症，例如良性皮肤增生(如牛皮癣)或良性前列腺增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的胰腺炎或肾病(包括增生的肾小球性肾炎和糖尿病诱发的肾病)的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可接受的载体。

本发明还涉及一种用来预防哺乳动物体内胚细胞移植的药物组合物，它包含有治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可的接受的载体。

本发明还涉及一种药物组合物，用于治疗与哺乳动物血管生成或血管发生有关的疾病，它包含有一种治疗学上有效量的N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐及一种药物学上可接受的载体。在一实施方案中，所说的药物是用于治疗选自如下一组中的疾病：肿瘤血管生成，慢性发炎疾病如类风湿关节炎、动脉粥样硬化，皮肤病如牛皮癣、excema及硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早熟视网膜病，与年龄有关的色斑变性，血管瘤、神经胶质瘤、卡波济肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠及表皮等的癌瘤。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的组织过度增生病症的方法，它包括对哺乳动物施用一种治疗有效剂量的N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐。在一实施方案中，所说的方法涉及到治疗癌诸如脑、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、头、颈、食管、前列腺、结肠直肠、肺、肾、卵巢、妇科或甲状腺等的癌瘤。在另一实施方案中，所说的方法涉及到治疗一种非癌症的组织过度增生疾病诸如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或前列腺良性增生(例如良性前列腺肿大(BPH))。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物过度增生病症的方法，它包括给哺乳动物施用一种治疗学上有效剂量的N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺甲磺酸盐结合以选自如下一组中的抗肿瘤剂：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢产物，间介抗生素，生长因子抑制剂，细胞循环抑制剂，酶，局部异构酶抑制剂，生物应答改性剂、抗荷尔蒙以及抗雄激素。