[发明专利]米氮平用于治疗睡眠障碍的用途

说明书

本申请是申请日为2001年2月6日、申请号为01803934.0、发明题目为“米氮平用于治疗睡眠障碍的用途”的分案申请。

本发明涉及米氮平在制备用于治疗受治疗者睡眠障碍的新方法的药物中的用途。

睡眠困难是导致用药的主要诱导因素。通常选择的大部分药物是那些与大脑中的GABA神经递质-受体系统发生相互作用的称作弱安定药的药物，在它们中苯二氮类药物是典型的实例。目前可得到的安眠药的缺陷在于可能出现不良反应，从而使睡眠质量下降、产生宿醉作用、可能出现依赖性、产生撤退反应和对认知功能的不良作用。睡眠质量可能不仅来源于睡眠的效果、例如睡眠是否可以使精神得到恢复并对白天睡意/晨后的机敏性具有正面作用，而且来源于客观EEG测定的描述睡眠阶段和结构的特征。

不同类型的苯二氮受体的发现为失眠症的药物-疗法提供了新的途径(综述参见C.K.Kirkwood；“对失眠症的控制”(Managementof insomnia)；《美国药物协会杂志》(J Am Pharmaceut.Ass.)第39卷第688-696页；1999)。还研究了诱导睡眠的其它机理。阿片制剂样药物、巴比土酸盐和抗组胺类药是已经在几十年前用作睡眠诱导物的药物类型，但因不良副作用和/或较低的功效而导致难以使用它们。这类药物仍然用于其它病症，由此当用于治疗睡眠障碍时，主要的作用可能是副作用。特别拮抗组胺受体的药物是镇静剂并诱导睡眠，但现在因低于苯二氮类及其现代的后继者的选择性、功效和安全性而不将它们定期用于治疗睡眠障碍。

米氮平称作抗抑郁药。它在每人每天15-45mg的剂量下使用时可以达到该目的。众所周知该剂量对有效疗法、特别是对治疗抑郁症而言具有决定性作用。据报导米氮平具有一定的初步镇静作用且由于这种原因研究了它对睡眠的作用。据报导在5-30mg/人/天的剂量范围内发现了对短暂或完全失眠症的改善，由此报导优选15mg的剂量优于5mg(SΦrensen等《斯堪的纳维亚精神病学学报》(Acta Psychiatr.Scand.)71：339-346；1985)。另外，Winokur(《生物精神病学》(Biological Psychiatry)1998；45(8S)：p 106S)研究了在患有明显与睡眠相关的病症的抑郁患者中使用15和30mg米氮平且建议对这些用于治疗睡眠障碍的剂量进行进一步研究。

目前已经发现可以将米氮平用于制备治疗受治疗者的睡眠障碍的药物，这种治疗方法包括给予单位治疗剂量的米氮平，该单位治疗剂量包括大于0.1而小于5mg的米氮平，换句话说，该单位治疗剂量(在所述范围内)为0.1-5mg米氮平。

一般来说，对普通人而言，该治疗剂量的用量范围在0.005-0.07mg/kg。

与预期的相反，使用低于所研究和由SΦrensen等和Winokur(上文引用)推荐剂量范围的治疗剂量获得了良好的结果，这种良好的结果就是将该化合物用作所选择的公知用于治疗睡眠障碍的药物的有效的另一种选择。至少对各个患者而言，根据治疗后较好的睡眠质量，认为上述剂量范围可能是优于选择已知改善睡眠的药物之一的选择。

在本说明书中确定的米氮平的用量指的是米氮平游离碱的用量。米氮平含有手性中心并可以作为立体异构体存在。本发明在其范围内包括上述立体异构体并且各个(R)和(S)对映体及其盐、主要是游离的，即它们与低于5％、优选低于2％、特别是低于1％的另一对映体和按任意比例的这类对映体的混合物混合，所述的对映体的混合物包括含有基本上等量的两种对映体的外消旋混合物。

适合于本发明进行的有效治疗方法的受治疗者可以是动物或人。本发明优选用于哺乳动物且更优选用于人。男性和女性通常对药物治疗产生不同反应且在性质、频率和严重性方面实际上经历了不同的睡眠障碍。此外，对不同年龄组的有睡眠问题的人而言，在治疗方法方面存在差异。中年以上、青少年或绝经后年龄组对治疗方法有不同的需求。睡眠质量某些方面的改善对不同年龄组或性别或不同睡眠障碍而言更为重要。应在选择本发明治疗方法和选择用于该治疗方法的米氮平的确切剂量方面考虑到这些不同的因素。米氮平给药的极为确切的剂量和方案必须依赖于给予了药剂形式的各个受治疗者的需求并依赖于睡眠障碍的性质或需要以及医务人员的判断。一般来说，非肠道给药需要低于更依赖于吸收的其它给药方法的剂量。然而，每日剂量为0.005-0.07mg/kg体重的接受者。接受者是接受用于治疗睡眠障碍的米氮平剂量的受治疗者。