[发明专利]用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的β片层阻断肽

说明书

技术领域

本发明涉及多肽及其用途，更具体而言，本发明涉及一类可用于预防和/ 或治疗阿尔茨海默病的β片层阻断肽，以及所述多肽用于预防和/或治疗阿尔 茨海默病的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称老年痴呆症，是一种神经 退行性疾病，起病隐匿，病程呈进行性，典型的临床特征是综合认知能力损害 及人格改变，表现为早期近期记忆力障碍，继而表现持续性智能衰退、失语、 判断推理能力丧失和运动障碍等。这一疾病严重影响患者及其家庭成员的生活 质量，也给患者家庭和社会造成沉重负担。

随着人口老龄化进程的加快，老年性疾病已成为一个明显影响人类健康的 突出问题。老年性痴呆和恶性肿瘤、心脑血管意外并列为导致老年人死亡的三 大疾病，被喻为21世纪人类健康的第四大敌。世界卫生组织已将AD列入21 世纪五大重点疾病之一。我国于1999年进入老龄社会。2004年底，我国60 岁及以上老年人口达到1.43亿，占总人口的10.97％。据预测，这一数字在2014 年将达到2亿，2026年达到3亿，2037年超过4亿，2051年达到最大值，之 后一直维持在3亿～4亿的规模。老龄人口的不断增多，使阿尔茨海默病的发 病率相对上升。据了解，目前，欧洲、日本和美国80岁以上的人口中有20％ 以上的人患有此病。全世界65岁以上人口中有5000多万人患有不同种类的痴 呆症。

阿尔茨海默病的病理学改变的主要特征为：神经细胞之间形成大量由β淀 粉样肽(β-amyloid peptide，简写为Aβ或βA)沉积形成的老年斑(senile plaque，SP)、神经细胞内过度磷酸化的Tau蛋白所致的神经元纤维缠结 (neurofibrillary tangle，NT)和神经元大量丢失。众多证据表明Aβ的神经 毒性是所有病因的共同交汇点。因此靶向Aβ的预防和/或治疗已成为近年来 AD研究的焦点之一。

Aβ是β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)的代谢产 物。正常情况下APP在α分泌酶作用下，生成可溶性的sAPPα，sAPPα具有降低 细胞内钙浓度，调节突触可塑性、促进突触的生长和保护神经元的功能，这是 APP加工的主要形式，这一途径不产生Aβ；另一途径是APP在β分泌酶作用下产 生sAPPβ和C99，C99进一步在γ分泌酶作用下，释放Aβ肽。γ分泌酶水解C99 是不均一的，酶切丙氨酸713和苏氨酸714之间位点产生Aβ_1-42；酶切缬氨酸711 和异亮氨酸712之间的位点产生Aβ_1-40(Selkoe DJ.Alzheimer’s disease： genes，proteins，and therapy.Physiol Pev，2001，81(2)：741-766)。A β_1-42占Aβ蛋白总量的10％左右，Aβ_1-40大约占90％，但Aβ_1-42则更容易聚集， 聚集的Aβ_1-42是构成老年斑的基本成分。

Aβ_1-42肽的一级结构如下所示(SEQ ID NO：4)：

Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-

 1               5                   10                  15

Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-

16              20                   25                  30

Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gty-Gly-Val-Val-Ile-Ala

31              35                   40      42