[发明专利]药物持续释放颗粒及其制备方法

说明书

本申请是2004年6月17日提交的标题为“药物持续释放颗粒及其制备方法”的中国专利申请200480018117.7的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于持续释放药物的颗粒，具体是持续释放茶碱的颗粒，及制备该颗粒的方法。

技术背景

为了控制药物释放的速率并提高贮存稳定性和味觉屏蔽效果，已经公开了将低熔点物质(例如，脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯)用作基质材料的各种药物制剂。

例如，日本专利No.2893191公开了得到球状颗粒的方法，包括熔化含脂肪酸聚甘油酯的基质、将熔化的基质与药物混合和通过喷雾冷冻将该混合物造粒的步骤。根据该专利，由于采用脂肪酸聚甘油酯，使得可以制备具有稳定受控药物释放的药物制剂。该专利还公开了通过调节脂肪酸聚甘油酯的HLB(亲水亲脂平衡)，可以控制药物释放速率。

日本未审查专利公开No.505841/1996公开了基本无味的药物递送系统，其包含具有不愉快味道的药物、低熔点物质和憎水聚合物。

日本已审查专利公开No.47531/1994公开了持续释放盐酸普鲁卡因胺的颗粒，其制备方法是利用加热将盐酸普鲁卡因胺附着至低熔点物质核表面，同时使温度保持在低熔点物质的熔点或更高，并且将滑石附着至其表面。该持续释放颗粒据称具有优异的持续释放性能、外观、强度、稳定性等。

日本专利No.3124063公开了通过加热熔点为40-80℃的粒状脂肪酸聚甘油酯和粉末使其流化而制备颗粒，因而据报道能够使包含在粉末中的活性成分稳定释放并使活性成分长期稳定。

发明内容

然而，作为前述现有技术中药物制剂本身研究的结果，本发明发现下述缺点：

(a)日本专利No.2893191公开了制备基质配方颗粒的方法，包括下列步骤：加热并混合药物活性物质和含有脂肪酸聚甘油酯的基质，以得到熔融的混合物；和通过喷雾冷冻将所述熔融的混合物造粒。在该方法中，发现当茶碱用作药物活性成分时，所得熔融混合物表现出明显的高粘度，因而使得均匀搅拌和混合困难。具体而言，当含有高比例的脂肪酸聚甘油酯作为基质时，该趋势更为明显。因此，几乎不可能制备茶碱均匀分散在每个核心颗粒的基质中的核心颗粒，并且所得核心颗粒达不到稳定可控的药物释放性(例如参见试验实施例1)。

(b)本发明人制备含药物活性物质和基质材料的核心颗粒，其中基质材料由日本专利No.2893191所公开的具有低亲水亲脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯组成，并试图在加热和搅拌下用滑石等微细粉末对核心颗粒进行熔融包覆。本发明人发现在产品温度到达熔点之前，即核心颗粒用微细粉末包覆之前，核心颗粒静电附着在混合机/造粒机的内壁上，并且附着的核心颗粒聚积变厚，从而降低组分的搅拌效率，减小向核心颗粒的导热性，并使得微细粉末难以完全熔融包覆核心颗粒表面，从而导致产品产率下降(例如参见试验实施例2)。

因此，本发明的主要目的是克服缺点(a)，即通过降低含有脂肪酸聚甘油酯和茶碱的熔融混合物的粘度来增加混合效率，并得到具有稳定可控药物释放性(溶解性)的基质配方的均匀颗粒。本文中，短语“稳定可控药物释放性(溶解性)”是指药品制剂经长期贮存后，药物释放(溶解)速率基本不表现出时间依赖性变化，因而保持持续释放(溶解)的性能。

本发明的另一主要目的是克服缺点(b)，即当微细粉末通过熔融包覆而涂覆至含有作为基质材料的脂肪酸聚甘油酯的核心颗粒上时，阻止核心颗粒由于基质材料而静电附着在造粒机内壁上，从而有效进行熔融包覆过程，并得到具有稳定可控药物释放性(溶解性)的基质配方的颗粒。

本发明人进行深入的研究以克服缺点(a)，发现通过将特定量的乙基纤维素(下文中有时称为“EC”)加入脂肪酸聚甘油酯和茶碱的熔融混合物中，熔融混合物的粘度会急剧下降。本发明人基于该发现进行进一步的研究，完成了本发明。

具体而言，本发明提供茶碱持续释放颗粒及其制备方法(下文中有时称为“第一实施方案”)如下：

项目1.一种制备茶碱持续释放颗粒的方法，包括

加热含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料、茶碱和乙基纤维素，以得到液化混合物；和

通过喷雾冷却将所述液化混合物造粒。

项目2.根据项目1的方法，包括

加热含有脂肪酸聚甘油酯的基质材料、茶碱和乙基纤维素，以得到液化混合物；

通过喷雾冷却将所述液化混合物造粒，得到球状核心颗粒；和

通过熔融包覆，将微细粉末涂覆在核心颗粒上。