[发明专利]抑制谷胱甘肽S－转移酶活性的化合物、其制备方法、其应用

说明书

技术领域

本发明涉及几种有效活性成分在GSTs活性抑制及肿瘤多药耐药 逆转方面的新的药理作用及其在肿瘤治疗和预防中的作用，涉及化合物 在医药中的应用，属于西药领域。

背景技术

肿瘤多药耐药(MDR)指肿瘤细胞接触某种化疗物后，不仅对该药 物产生耐药性，而且对其他化学结构、药理机制完全不同的药物产生交 叉耐药性，属于独特的广谱耐药现象。MDR逆转剂一直是解决化疗药物 治疗肿瘤的热点，其可作为化疗增敏剂，缩短癌症治疗周期，节约治疗 成本，明显改善癌症病人的生存质量，提高病人生存率。

谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)在MDR敏感的肿瘤细胞中高度表达，参 与还原型谷胱甘肽(GSH)分子上硫原子对各种内源和外源性底物(包括 各种抗癌药物)的亲核进攻，催化GSH与底物的结合，形成一种易排泄 的水溶性复合物，促进抗癌药物从胆汁或肾脏排泄，所以GST表达增加 或活性增强，引发耐药性。

人胞质GST具有基因多态性，它们根据基因结构的不同又具体分 为π、μ、α、ω、ξ、θ、δ七个亚型。其中和MDR关系最密切的GST-π型和GSTp1-1型，在恶性肿瘤组织中高表达，常作为恶性肿瘤的 标志物和逆转多药耐药的靶点。

谷胱苷肽-S-转移酶-π(GST-π)的活性在某些类型的癌症患者中 有显著的升高并且在癌症细胞对抗癌药物抗药性的形成过程中起着重 要的作用。抑制过量表达的GST-π酶的活性将有助于克服肿瘤细胞的耐 药性，因此，GST-π被认为是一个潜在的筛选抗癌药物增敏剂的靶位点。

发明内容

本发明首先要解决的技术问题是提供一类能够有效抑制谷胱甘肽 S-转移酶(GSTs)的活性(尤其是可有效抑制GST-π和GSTp1-1的活 性)的化合物。

本发明首先要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

能够有效抑制谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)活性的化合物，其结构 式为式(I)-(V)所示：

其中，式(I)化合物为(Z)-藁本内酯((Z)-ligustilide)； 式(II)化合物为当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯 (angeloylsenkyunolide F)；式(III)化合物为藁本内酯的二聚 体(Tokinolide B)；式(V)化合物为阿魏酸松伯醇酯 (coniferylfemlate)；式(IV)化合物为(3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-双 藁本内酯[(3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-Diligustilide]。

上述(I)-(V)所示的化合物可按照文献所公开的方法进行制 备(LU xin-hua，ZHANG Jin-ju，LIANG Hong.Chemical Constituents of Angefica sinensis.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 21304，13(1)：1-3；路新华，梁鸿，赵玉英。当归中藁 苯内酯类化合物的分离与结构鉴定中国中药杂志2003，28(5)： 423-425)。

作为参考，也可按照以下方法制备得到上述(I)-(V)所示 的化合物。

一种制备上述(I)-(V)所示化合物的方法，包括：

(1)将归根粉碎后，用95％乙醇渗滤，提取液减压浓缩至浸膏， 备用；

(2)将浸膏依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，回收溶剂； 将所回收的石油醚部分上常压硅胶柱色谱，用正己烷-丙酮进行梯度 洗脱，依次收集洗脱液，得到9份洗脱液；

(3)将第1份洗脱液经硅胶柱色谱，高效液相色谱(HPLC) 制备得式(I)化合物(P2)((Z)-藁本内酯)，式(IV)化合物(P3) ((3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-双藁本内酯，56.5mg)；将第2份洗脱液经硅 胶柱色谱，高效液相色谱(HPLC)制备得化合物式(III)化合物(P14) (Tokinolide B)；将第3份洗脱液经硅胶柱色谱、Sephadex LH-20 柱色谱和制备型薄层色谱(TLC)得化合物式(II)化合物(P7)(当 归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯)；将第6份洗脱液经硅胶柱色谱、 Sephadex LH-20凝胶色谱得式(V)化合物(P16)(阿魏酸松伯醇酯)。