[发明专利]嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途

说明书

发明领域

本发明涉及通式I所示的的嘧啶噻唑胺衍生物，其可药用盐，其水合物和溶 剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有 一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾 病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。

发明背景

近年来，由于肿瘤发生发展的分子机制研究取得了惊人的进展，新药的研究 转向在癌的病因学和病理过程中起作用的特异性的分子生物靶点 (Science，1993，260(5110)，918-919)。(Science，1995，267(5205)，1782-1787)。 研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶(PTK) 中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导 有关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。另外，正常原致癌 酪氨酸激酶的过度表达也可引起增生性疾病。实验室中已经证明：通过过分表达 或变异各种受体酪氨酸激酶，增加其活性，正常细胞能够被转化成癌细胞，恶性 转变的程度是与酪氨酸激酶活性密切相关；而且，通过利用受体的抗体或专门的 激酶抑制剂降低受体中激酶活性又能使癌变逆转(Drugs，2000，59(4)：753)。 因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一种酶，除了包括受体酪氨酸激酶(RPTK)：如表皮生 长因子受体(EGFR)激酶家族，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族，血 小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族，肝 细胞生长因子受体(HGFR)家族和在血管形成中起作用的Tie激酶家族(Tie-2 和KDR)外，还包括非受体酪氨酸激酶家族：如 SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、 FES、FRK、TEC、SYK家族等。它们在信号转导通路起着重要作用，近来发现 32个胞浆内的蛋白酪氨酸激酶近一半与人类癌症密切相关。

PTK的活性不仅在许多恶性和非恶性增生性疾病中都显示出增强，而且PTK在 免疫系统的细胞调控中起关键作用。因此，PTK抑制剂会对许多种肿瘤和免疫学疾 病有影响。可以通过选择性地抑制某种受体或非受体PTK，例如Lck，或者由于各 类PTK之间的同源性，利用抑制剂抑制一种以上的PTK，从而使这些病症得到缓解。

特别重要的一种PTK是在T细胞中发现的Lck，它与T细胞内关键蛋白底物 的磷酸化有关.它是生产性抗原受体信号传导和细胞活化所需要的。在没有Lck 活性时，T细胞受体(TCR)zeta链不被磷酸化，激酶ZAP-70不被活化，而且对于 T细胞活化至关重要的Ca粒子通道的激活也不能发生，因此，Lck的抑制剂可用 于治疗T细胞介导的疾病。例如，T细胞起重要作用的慢性病，如类风湿性关节炎、 多发性硬化病和狼疮以及已知T细胞在其中起重要作用的急性病，例如急性移植 物排斥和迟发性超敏反应。

虽然人们已经发现许多小分子酪氨酸激酶抑制剂，如WO9903854， WO2004005281，WO0062778，WO2005013983对本领域作出了很大贡献，但为改进抗 癌和免疫失调药物，本领域仍在继续研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型嘧啶噻唑胺衍生物，其可药用盐，其溶剂化 物，其前药，其多晶或共晶。

本发明的另一目的在于提供一种制备这类嘧啶噻唑胺衍生物的方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在抗癌和免疫及与酪氨酸激酶有 关疾病的药物中的用途。

本发明是涉及具有下列通式I的嘧啶噻唑胺衍生物：

(I)

式中，