[发明专利]一种氯法拉滨的新晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯法拉滨的新晶型，具体地涉及一种不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I；还涉及制备该晶型的方法以及该晶型在制备氯法拉滨药物组合物中的用途。

背景技术

氯法拉滨，化学名为2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖)-9H-嘌呤-6-胺，结构式见式I，其属于核苷酸类似物，2004年美国FDA批准氯法拉滨用于治疗儿童难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，是近10年来第1个被批准用于治疗儿童ALL的新药。此外，氯法拉滨对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明，本品的浓度水平在微摩尔以下就能有效地抑制人体中枢神经系统肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖。在用异体移植的人结肠癌细胞株进行的体内和体外研究中，氯法拉滨对肿瘤细胞系HCT116、HT29、DTD1和WiDr增殖的抑制作用很强，且口服给药比静脉注射给药更好，而且氯法拉滨的疗效随给药频率的增加而增加，在口服剂量为100mg/kg/d时，氯法拉滨就能完全抑制人体结肠肿瘤的肝转移。

式I

由于氯法拉滨作用的特异性以及广泛的潜在适应症，临床对其需求会越来越大，因此，提供一种制备工艺简单、收率较高且稳定性较好的氯法拉滨晶体以充分满足临床需求，是目前尚需解决的一个问题。

固体药物在析出晶体时受到各种因素的影响，由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能会发生变化，如药物分子中存在溶剂分子或水分子时，药物分子易与溶剂分子或水分子形成氢键，与不同溶剂分子结合形成不同的晶型，即产生同一种药物分子形成多种晶型的现象，称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。

药物结晶时，改变、控制结晶条件(溶剂、浓度、温度)、结晶速率等，可以得到不同晶型。比如，采用不同溶剂对药物进行结晶可得到不同的晶型或由不同比例晶型组成的混晶。除溶剂种类、溶液的浓度、结晶条件与结晶速度等影响晶型的形成外，在同一溶剂中加入不同高分子或表面活性剂进行重结晶时也可得到不同的多晶型。此外，对于弱酸、弱碱性药物还可以使用酸碱中和方法，并加晶种制得多晶型。

一般不同晶型晶体的晶格能不同，从而导致药物具有不同的熔点、溶出速度、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性与有效性，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。

美国专利US5384310A、US5034518A和US5661136A中都公开了用水重结晶得到的氯法拉滨晶体，该晶体为氯法拉滨一水结晶，熔点为225-226℃。欧洲专利EP1261350B1中公开了用甲醇重结晶得到的氯法拉滨晶体，该晶体的熔点为231℃。

本发明人在研究氯法拉滨的过程中，意外地发现了一种新的结晶形态，该晶型收率较高，稳定性较好，从而完成了本发明。

发明内容

本发明提供了一种制备工艺简单、稳定性较好的氯法拉滨新晶型。

本发明提供了一种不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型，简称晶型I。

本发明所提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I的特征在于，用Cu-Ka辐射，以晶面距d表示的X射线粉末衍射光谱在11.182、7.769、6.137、5.401、5.254、4.962、3.651、3.517、3.442处有衍射峰，优选在11.182、7.769、6.137、5.401、5.254、4.962、3.887、3.726、3.651、3.517、3.442、2.912、2.796处有衍射峰。本发明所提供的不含水和有机溶剂的氯法拉滨晶型I的完整的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。