[发明专利]一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液以及 它的制备方法。更具体的说，本发明涉及一种可注射于皮肤软组织、以及关节腔的含大分子 水凝胶的透明质酸或其盐混悬液，其产品，及其在美容和医疗领域的应用。

背景技术

透明质酸(hyalouronic acid，HA)是构成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要成 分，具有良好的润滑性、黏弹性和非免疫原性(Laurent TC等，Ann.Rheum.Dis.1995，54： 429～432)。至今有大量的HA临床产品，包括眼科黏弹剂和骨科的黏弹性补充剂，治疗骨 性关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)的关节腔注射剂，以及术后粘连的防治剂等(凌沛学和 贺艳丽等，中国生化药物杂志，1998，19：200～204)，高分子的HA溶液也被用于注入面部皮 肤，减轻皱纹，改进皮肤外观和结构(RU2272634、RU2194512)或改进唇部形状，阻止皮 肤衰老(RU2159111)。但是，天然的HA容易被肌体组织中的酶降解，良好的水溶性使其在 组织中容易被扩散，因此它在动物组织局部存留的时间并不令人满意。

已有研究证明关节疾病与滑液黏弹性降低密切相关，外源性HA对骨关节炎的治疗作用 主要基于对滑液黏弹性的提高，即所谓“黏弹性补充疗法”(Balazs等， J.Rheumatol，1993，20：3～9)。当外源性HA在关节腔中长时间存在，依靠软骨组织的自身修复 作用，使骨关节炎得以痊愈，而以往的产品(日本生化学工业株式会社的加 拿大Bioniche公司的和中国山东博士伦福瑞达的施沛特)由于代谢较快，需 要多次注射，多次注射又增加了刺激反应和感染的机会。

为了得到效果持久的产品，多种材料如聚四氟乙烯、牛胶原蛋白、硅胶、羟基磷灰石和 聚丙烯酰胺等曾作为组织填充剂，但由于较多的副作用或潜在的过敏反应使这些产品趋于淘 汰。现在，已有技术得到交联的HA产物(US4713448、US4582865、WO9009401、WO9515168、 US2003114406、EP1265116等)克服了天然HA易分散、易降解的缺陷，而保留了其良好的 生物相容性和非免疫原性，是目前较为理想的组织填充材料。如二乙烯基砜交联的HA凝胶 hylan系列产品(美国Allergan的Biomatrix公司的)，现已广泛用作粘连 性手术植入物、骨关节病治疗首选生物医学材料、药物缓释基质、软组织增大替代物、美容 整形材料等；缩水甘油醚交联的HA凝胶系列和(由瑞士Q-Med AB公 司生产)，前者应用于隆唇、改善面部皱纹和褶皱，后者应用于关节腔注射治疗关节炎。它们 在体内的存留时间可达到4～6个月或更长时间，安全性好于其它合成聚合物和牛胶原蛋白。

此外，一些聚合物生物材料如聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid， PGA)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)或聚天门冬氨酸(Polyaspartic  acid，PAA)也陆续应用于组织填充，通过特殊的聚合、分散技术获得适宜大小的聚合物颗粒， 可应用于注射除皱，如荷兰Hafod Bioscience B.V公司的爱贝芙为含有直径为 32～40μm的PMMA微球体的牛胶原蛋白悬浮液，是一种高效，持久的塑形材料，但由于含 有牛胶原蛋白，存在过敏反应和感染动物传染病的危险，限制了使用人群。

为了防止填充物从局部植入位点的迁移和能够方便的从局部植入位点取出，具有黏弹性 的凝胶被制成粒径1～5mm的颗粒，分散在生理盐溶液中，用于制备软组织填充注射剂 (WO2005097218、CN1950039)。

本发明采用HA或其盐的等渗溶液作载体，添加特定比例的水不溶性的、在等渗溶液中 充分溶胀的交联多糖化合物和/或聚合物的含水凝胶颗粒。HA等渗溶液提供了一个润滑、富 有弹性的空间，使悬浮其中的、具有一定刚性的凝胶颗粒更易于注射，同时，由于HA与组 织细胞良好的亲和性及其对炎症因子的调节作用，可以改善凝胶颗粒的组织相容性，减少局 部炎症反应。

本发明由于含有一定比例的HA或其盐的溶液，注射于关节腔，可即刻加强关节滑液的 润滑作用，其中的含水凝胶颗粒使关节滑液对外力的缓冲作用增强，二者的混合体作为一种 有效的隔离、润滑垫，可长时间的存在于关节腔，使损伤的软骨获得充分的修复，消除炎症 产生的根源。