[发明专利]20(S)或20(R)－达玛烷－3β,12β,20,25－四醇衍生物、其盐及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及20(S)或20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇衍生物、其盐及其用途。本发明提供的含20(S)或20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇衍生物及其盐的药物比20(S)和20(R)-原人参二醇具有更强的抗癌活性，同时还可更明显的增强其它抗病毒、抗癌药物的活性和降低这些药物毒副作用。

背景技术

20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇[20(R)-25-OH-PPD]具有较强的抗癌活性，能抑制人肿瘤细胞(人乳腺癌、人小细胞肺癌、人胃癌、人结肠癌、人神经胶质癌、人黑色素瘤、人宫颈癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宫颈癌-14及艾氏腹水癌等)生长与增殖，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、抑制肿瘤的侵润和转移、增强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用等抗肿瘤活性。比目前在国内广泛用于抗癌药物的人参皂苷衍生物Rg₃对肿瘤的生长抑制活性高5-15倍。25-OH-PPD还能以剂量依存的方式诱导肺癌细胞系H838(p53野生型)和H358(p53缺失型)的凋亡和抑制细胞增殖，并能使细胞周期阻滞在G1期，不同浓度的该化合物均显示出比其他人参皂苷更强的活性。此外，25-OH-PPD(在50μM和100μM时)有效降低前列腺癌细胞系LNCaP(p53野生型)和PC3(p53缺失型)的存活率，但不影响成纤维细胞；该化合物还能诱导这两种细胞的凋亡，抑制细胞的增殖，并使细胞周期阻滞在G1期。在25-OH-PPD处理过的LNCaP和PC3细胞中，抑癌基因p21、p27和Bax的表达提高，而原癌基因MDM2、Bcl2、E2F1、cdk2、CDK4和CyclinD1的表达均降低。25-OH-PPD还能抑制前列腺移植瘤的生长，并增加肿瘤对放化疗的敏感性。对于20(S)或20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇的衍生物及其用途目前尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供了20(S)或20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇衍生物、其盐及其抗肿瘤用途。

本发明提供了一种20(S)或20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇衍生物及其盐，具有如下结构特征：

其中，R₁、R₂、R₃和R₄可单取代、可双取代、可三取代、也可同时取代；

R₁、R₂、R₃和R₄可为烷基、烯烃基、脂肪酰基、芳香酰基、杂芳香酰基、取代芳香酰基、二元羧酸单酰基M1OOC-M2-CO-、无机酸基或-CO-(CH2)nR；M1OOC-M2-CO-中的M2为亚烷基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基或烯烃基；M1为H或碱金属元素；-CO-(CH2)nR中n＝1-20的整数，R为卤素或药学上可接受的抗肿瘤活性基团；

所述的盐为钾盐、钠盐、铵盐、镁盐或钙盐。

本发明提供的20(S)或20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇衍生物及其盐中，

所述的烷基是具有1-20个碳原子的烷基；

所述的烯烃基是具有2-20个碳原子的烯烃基；

所述的脂肪酰基是具有1-20个碳原子的脂肪酰基；

所述的芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基；

所述的杂芳香酰基是具有吡啶环的芳香酰基；

所述的取代芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基的苯环上具有不同取代基的取代芳香酰基，其中的取代基是羟基、甲氧基、氨基或卤素；取代基的位置是苯环的2，3，4，5，6位的单取代、双取代或三取代；

所述的二元羧酸单酰基M1OOC-M2-CO-中的M2为C1-5个碳原子的烷基或有C2-5个碳原子的烯烃基；

所述的无机酸基是磷酸基或磺酸基；

所述的-CO-(CH2)nR中，R为：氮芥、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、金刚乙胺、巯基嘌呤、阿昔洛韦、去羟肌苷、司多呋定、拉米呋定。

本发明提供的20(S)或20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇衍生物及其盐中，

所述的的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；

所述的的脂肪酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、棕榈酰基、不饱和脂肪酰基；

所述的芳香酰基是苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙烯酰基(肉桂酰基)；