[发明专利]含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有重要生物药理活性的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物及其制备方法。

背景技术

喹啉环是构成许多天然产物和具有重要药理活性的基本骨架。比如抗癌生物碱喜树碱(camptothecin)用以治疗胃癌、头和颈肿瘤及膀胱癌。喜树碱的结构为

许多特效的喹啉类化合物还广泛用于抗疟疾，抗高血压和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制剂。特别是一些多环喹啉类化合物具有重要的消炎，抗肿瘤，抗菌作为缓激酶B1和B2受体抑制剂。因此丰富多环稠杂环喹啉类衍生物的结构多样性、增强它们生物相容性对进一步开发其应用潜力具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是要提供一种工艺简便而又有效的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物及其制备方法。

该含有喹啉环骨架的五环稠杂环类化合物，具体名称为8，9-亚甲基二氧-12H苯并[4，5]氧(硫)杂卓酮并[1，2-b]喹啉类化合物，具有如下结构通式，

其中X＝O或S；R¹，R²，R³可相同或不同，各自可代表氢或C_1-4的烷基或烷氧基，硝基，或卤原子。

该含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，反应过程为，

IV                         III                     II                    I

其中，X＝O或S；R¹，R²，R³可相同或不同，各自可代表氢或C_1-4的烷基或烷氧基，硝基，或卤原子；

第一步为经一锅法制备中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物，即将金属钠加入到绝对乙醇中，待钠完全反应后，向其内分别加入2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯和不同取代的酚或硫酚，他们的比例关系为：1～1.2mmol金属钠∶3～5mL绝对乙醇∶1mmol 2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯∶1mmol酚或硫酚，在85℃下回流2～3小时使之发生Williamson反应，然后对反应的产物不经分离提纯直接向该反应液中加入碱液再继续回流2～3小时，使之发生水解反应，然后冷却，用稀盐酸酸化，抽滤固体粗产物，95％乙醇重结晶，得到中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物；

第二步为将中间体2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物加入到酸脱水剂中，发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反应，反应2～5小时后，倒置冰水中，饱和NaHCO₃溶液中和，乙醚萃取，最后用四氢呋喃-水重结晶制得含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。

上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，由式IV制备式II是经过一锅法制备的，其中使用的碱液可以是氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，其碱液用量与2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯的比例关系为：每1mmol的2-溴甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸乙酯需要用到的碱液量为溶有8～10mmol的KOH或NaOH的体积比为60％的乙醇水溶液4～6mL。

上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，使用的酸脱水剂可以是多聚磷酸或Eaton’s reagent。

上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，当选择多聚磷酸作为酸脱水剂时，反应温度要求在130～150℃，多聚磷酸与2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比为12g∶1mmol。

上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，当选择Eaton’sreagent作为酸脱水剂时，反应温度要求在60～80℃，Eaton’s reagent与2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物的投料比为3mL∶1mmol。

上述的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物的制备方法，当烷基取代基为叔丁基的2-苯氧(硫)甲基-6，7-亚甲基二氧-3-喹啉酸类化合物在多聚磷酸的作用下发生分子内的Friedel-Crafts酰基化反应时，反应过程中，会发生叔丁基的脱落，得到不带有叔丁基取代的含有喹啉骨架的五环稠杂环类化合物。