[发明专利]周期素依赖蛋白激酶抑制剂黄芩素哌嗪衍生物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种细胞周期素依赖蛋白激酶抑制剂黄芩素哌嗪衍生物及其制备方法，属于化学领域中药物及其合成方法与用途。

背景技术

细胞周期调控是一个非常复杂和精细的调节过程，它与细胞的分化、生长、增殖和死亡有着紧密的关系。在过去的十几年里，调控细胞周期进程的信号传导途径的发现是一个重要的里程碑。人恶性肿瘤的分子特征是细胞周期调节的失控，引起细胞分化的缺乏和细胞生长的失常，导致细胞无限增殖。其中癌症，糖尿病，病毒感染等许多疾病都与一种细胞信号传导物质一蛋白激酶的混乱有关。人类基因编码的600多种蛋白激酶已被发现，其中细胞周期素依赖蛋白激酶(CyclinDependent Kinases，Cdks)是控制细胞循环与增值过程重要调节者。Cdks是一种丝氨酸/苏氨酸的蛋白磷酸激酶，与所对应的周期蛋白(Cyclin)形成的蛋白复合物通过控制细胞循环的关键部分来实现细胞周期高效有序的运转。Cdks可以激发三磷酸腺苷(ATP)磷酸化宿主细胞蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基而发挥作用，而磷酸化蛋白具有调节各种细胞蛋白的活性。有丝分裂是由Cdk1/Cyclin B激活驱动的理论已被广泛认可。已发现90％的肿瘤形成是由于Cdks被高度激活导致肿瘤抑制蛋白Rb被磷酸化，使Rb程路径失活。Cdks抑制剂可有效地诱导癌细胞凋亡，提高肿瘤和爱滋病化疗药物的敏感性，对Cdks的抑制成为抗肿瘤和抗艾滋病药物研究的新靶点。[Science，2004，303，1800；The AAPS Journal，2006，8，E204；CancerBiology Therapy，2003，4，S84]

天然黄酮类化合物广泛存在于天然植物中，具有多种生物活性，是天然的Cdks抑制剂。但是，由于天然黄酮类化合物的水溶性差，生物利用度低，生物活性相对较弱。通过对天然黄酮结构修饰，增强其生物活性，具有重要的实用价值。1994年美国国家卫生研究院癌症研究所(NCI)在全球大规模天然抗癌药物筛选中，从Dysoxylum binectariferum的茎和树皮中分离得到一种含氮的黄酮Rohitukine，显示具有一定的抗癌活性。以此为先导化合物，Aventis公司研制合成了第一个作为高效低毒的Cdks抑制剂Flavopiridol。Flavopiridol是一种黄酮胺基衍生物。最早被认为是酪氨酸蛋白激酶抑制剂，但后来发现其抑制Cdks活性更强，而对其它激酶作用较弱，它也是mRNA转录抑制剂。因此，Flavopiridol成为美国第一个针对细胞周期进入临床试验的可口服抗癌药物，已经进入II期临床试验。美国Iowa州立大学的研究人员同时还发现Flavopiridol可阻碍爱滋病病毒HIV-1在细胞内的增殖，能显著提高化疗药物的敏感性，显示了良好的抗癌和爱滋病应用前景。由于Flavopiridol对P-TEFb酶具有高度的抑制力，很小剂量即能对HIV-1病毒产生极强的杀伤力。[Cancer Biology Therapy，2003，4，S84，77，146；Curr.Pharm.Des.，2006，12，1949]一个有趣的发现是细胞凋亡抑制剂survivin被Cdk1/Cyclin B磷酸化，可取消其抗凋亡活性，而survivin只在恶性肿瘤中表达，不在成熟的组织中表达。Flavopiridol通过抑制Cdk1/Cyclin B而降低survivin在细胞中的浓度。NCI的Louis Staudt等用DNA芯片技术揭示了Flavopiridol诱导癌细胞凋亡及其抑制HIV增殖机理为能够关闭大多数基因转录mRNA，然而它并没有杀死各种类型的细胞，只是有选择性的针对癌细胞。这是由于使癌细胞无节制生长的RNA分子是非常短命的，完全依赖mRNA的持续合成，一旦Flavopiridol进入细胞，mRNA持续时间短的基因产生mRNA的速度没有降解的快，这种mRNA迅速被降解，而正常细胞mRNA分子寿命长的却仍旧存在。Flavopiridol为ATP选择性Cdks抑制剂与细胞毒类抗癌药物不同，并直接杀伤细胞，而是通过抑制细胞生长诱导癌细胞凋亡，这就意味着虽然作用的对象是一种所有人体细胞中普遍存在的生物过程，但由于其所需的药用剂量很小，因此对人体正常细胞几乎没有伤害。[Genome Biology，2001，2(10)，0041.1]Flavopiridol能有效提高化疗药物的敏感性，具有明显的减毒增效协同以及抑制“多药耐药性”作用，也可用于癌症晚期治疗，能明显改善患者生存质量，延缓生命。但是Flavopiridol具有手性结构，合成工艺复杂，产率较低，成本较高，价格昂贵，同时还存在着严重腹泻等不良反应。尽管如此，作为ATP选择性Cdks抑制剂Flavopiridol的发现还是给癌症和艾滋病的治疗带来了新的理念与希望。