[发明专利]左氧氟沙星盐及其制备方法、药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及左氧氟沙星的盐，更具体地讲，尤其是涉及左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐。本发明还涉及其该盐的制备方法和以其为活性成分的药物组合物。

背景技术

左氧氟沙星的结构式如下：

其英文名为levofloxacin，化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸，属喹诺酮类抗菌药，为氧氟沙星的左旋体，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体有抗菌作用。

左氧氟沙星已有商品，有多种左氧氟沙星的含水溶液剂型上市，比如日本参天(Santen)公司在美国上市了1.5％的左氧氟沙星滴眼液(商品名为：Iquix)，用于治疗细菌性角膜溃疡；国内也有左氧氟沙星含量为0.5％及0.3％的滴眼液上市，用于细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染。还有盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(0.1g/100ml，0.2g/100ml，0.3g/100ml)，乳酸左氧氟沙星注射液(0.2g/100ml)，甲磺酸左氧氟沙星注射液(0.1g/2ml，0.2g/2ml)等含水溶液商品。

药物在生产，运输，存储过程中都有可能降解，表现为除活性成分外有关物质增加，颜色变化等，影响疗效甚至可能导致毒副作用增加，因而药物具有良好的稳定性是很重要的。光照是影响化合物稳定性的一个重要因素。

乙酰半胱氨酸的结构式如下：

英文名为：Acetylcysteine，其化学结构中的巯基可使粘蛋白的双硫键断裂，降低痰粘度，使痰容易咳出，已经有商品可以购买。

本发明人意外地发现左氧氟沙星的乙酰半胱氨酸盐具有良好的光稳定性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种左氧氟沙星的盐，更具体的说是左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐，可以克服左氧氟沙星的光不稳定性。本发明还提供该盐的制备方法以及以该盐为活性成分的药物组合物。

本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐用下述结构式表示：

为一分子的左氧氟沙星与一分子的乙酰半胱氨酸成的盐。

本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐的制备方法是将左氧氟沙星和乙酰半胱氨酸在溶剂中以等物质的量(等摩尔比)的配比混合，成盐。通常情况下，除了以等物质的量投料反应外，反应物之一可以过量投料，任意一个反应物比如过量10％，通常过量20％以内都是可以的。

溶剂可以选用醇性溶剂，水，丙酮，二甲基甲酰胺等常用溶剂，或者这些溶剂的混合物。乙醇，水，丙酮是很合适的。

在强光照射试验中，本发明的一个实施例发现：比之左氧氟沙星盐基和盐酸左氧氟沙星，本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐在水溶液中具有更好光化学稳定性。由此可以预见：本发明的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐在与水接触的情况下，具有更好的光稳定性。

本发明的化合物左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐具有左氧氟沙星的药理作用，适用于适合使用以左氧氟沙星为活性成份的疾病场合，使用量按活性成份左氧氟沙星折算后与已有使用的各种含左氧氟沙星活性成分的单方或复方相当即可。

本发明还提供了含有治疗有效量的左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐药物组合物。其制成制剂可以是片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂等常规的固体制剂；粉针剂、水针剂、输液等常规的注射剂；滴眼液、口服液等其它溶液剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1左氧氟沙星乙酰半胱氨酸盐的制备

将5.00g左氧氟沙星，置于反应瓶中，加入200mL丙酮，加热至40℃，搅拌至全溶，滴入2.258g的乙酰半胱氨酸与30mL丙酮配置成的溶液，滴毕，搅拌5分钟，冷却析晶，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，得白色固体粉末即是。¹H-NMR(300MHz，甲醇溶剂)化学位移(ppm)：8.82(s，1H)，7.63(d，1H)，4.76(multi，1H)，4.43-4.59(multi，3H)，3.57(broad，4H)，3.16(broad，4H)，2.91(multi，1H)，2.77(s，3H)，2.01(s，3H)，2.56(d，3H)。

实施例2、光稳定性试验