[发明专利]3－氨甲基－5－甲基己酸即混旋普瑞巴林的制备新方法

说明书

一、领域

本发明是涉及普瑞巴林的制备方法，包括合成四个中间体。

二、发明背景：

普瑞巴林是已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的药 物。该化合物的制备在许多文献中已有报道。在报道的文献中， 主要有二条技术路线，一是以organic process research & development(1997.126-28)和usp5616793为代表，技术路线如 下：

第二条路线是以wo2008/007145为代表的合成路线如下：

三、发明内容：

本发明是一种制备普瑞巴林中间体的制备方法。它包括：异戊 醛在碱性条件下与硝基甲烷缩合生成4-甲基-1-硝基-1-戊烯， 4-甲基-1-硝基-1-戊烯在醇钠作用下与丙二酸二乙酯加成，生成 3-甲基-1-(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯。3-甲基-1-(硝基甲 基)丁基丙二酸二乙酯经加氢生成4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3- 甲酸乙酯。4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯在盐酸中水解生 成3-氨甲基-5-甲基己酸。3-氨甲基-5-甲基己酸通过已有的文 献报道方法经扁桃酸拆分得普瑞巴林成品。

四、具体实施方式：

按照下列反应式本发明提供一种有效的制备普瑞巴林的一种 方法。

上述反应式的方法包括异戊醛(I)与硝基甲烷(II)反应生成4- 甲基-1-硝基-1-戊烯(III)，(III)与丙二酸二乙酯(IV)反应生成(3- 甲基-1-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)，(V)经氢化得4-异丁基 -2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(VI)，(VI)经水解得3-氨甲基-5-甲基己 酸盐酸盐(VII)，(VII)经中和精制得3-氨甲基-5-甲基己酸(VIII)，(VIII) 经拆分得普瑞巴林。

在第一步异戊醛与硝基甲烷反应制得4-甲基-1-硝基-1-戊烯过 程中使用的碱为15-30％无机碱水溶液(氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸 钠，碳酸钾等)。有机碱包括三乙胺、二乙胺、吡啶等，所用溶剂有 水及各种醇类。最佳碱为20％NaOH水溶液、溶剂为水，温度为-10-20 ℃。

第二步III与丙二酸二乙酯反应过程中所用碱金属有机盐包括甲 醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、钠氢、氨基钠等，溶剂为各种醇类。综合 考虑反应最佳条件为碱金属有机盐选择甲醇钠，溶剂甲醇，温度 -15-25℃。

第三步化合物V在制备VI过程中所用溶剂为各种醇类，催化剂包 括：雷尼Ni、Pd/C、钌/炭等，氢化压力0-2MPa，最佳反应条件为以 甲醇为溶剂，Ni做催化剂，0-0.2MPa氢压下反应。

第四步化合物VI水解制VII过程中，所用酸包括HCl、H₂SO₄、HBr、 H₃PO₄等，温度80-100℃。最佳反应条件为浓HCl，温度80-85℃。

第五步中和可用无机碱和有机碱，如NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、 N(C₂H₅)₃、吡啶等。精制可用醇类，醚类及酯类。

第六步拆分所用拆分剂有(±)酒石酸，和(±)扁桃酸。最佳为(+) 扁桃酸。溶剂为各种醇类，其中异丙醇为最佳。

五、实施例：

通过下述实施例有助于理解本发明但并不限制本发明内容。

例1：4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III)制备。

将异戊醛(I)68ml、硝基甲烷(II)32.32ml、甲醇300ml、纯水 60ml加入1000ml四颈瓶中开动搅拌，外浴用冰盐水降温，当温度降 至3℃左右滴加30％NaOH 16ml引发，此时温度上升较快，待温度降 至3℃左右，继续滴加30％液碱，温度保持10℃以下滴加完毕，最终 PH值在10以上，搅拌片刻，加纯水溶解，使温度保持5℃左右。

在另一个四颈瓶内加入盐酸，开动搅拌，冰盐水冷却。将上步溶 解液加入盐酸中和，保持温度在10℃以下，加完保温10-15分钟， 静置1小时分层，油层用水洗至中性。

得4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III)71.9g。