[发明专利]一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及两种活性成分的合用，适合肺部给药的方法和治疗慢性阻塞性疾病的有效制剂。特别是本发明中吸入性糖皮质激素R-布地奈德和长效β₂受体激动剂福莫特罗的合用，可有效改善肺功能和减少急性发作、哮喘症状、夜间唤醒和减少吸入短效β₂受体激动剂用量。

背景技术

慢性阻塞性疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种进行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的气流进行性减少等一系列症状。在工业化国家普遍流行或显著增多。在目前全球导致死亡的疾病中，COPD排第4位，预测到2020年，全球范围内因COPD所造成的经济负担将排到第5位。

福莫特罗(Formoterol)是一种起效迅速、作用持久的长效β₂受体激动剂，其药理作用是复杂的和多用途的，主要表现在以下几个方面：

(1)气道平滑肌松弛所导致的支气管扩张效应；

(2)通过稳定肥大细胞膜，抑制其释放炎性介质而起作用；

(3)刺激气道内副交感神经突触上的β₂-肾上腺素能受体，从而抑制气道的胆碱能神经介质的传递；

(4)增加气道的黏液纤毛清除能力及促进气道的排痰作用；

(5)改善心血管的血流动力学，降低肺动脉高压，增加心室射血分数；

(6)改善呼吸肌的收缩力。

R-布地奈德为激素类吸入剂，其主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β₂受体的合成等。

二者单独应用均可以治疗轻度支气管哮喘，并且有良好效果。经过研究发现，R-布地奈德和福莫特罗的组合应用，有较强的互补协同效应，可以较好的用于治疗COPD患者。首先两者的作用模式不同，R-布地奈德主要针对气道炎症细胞，福莫特罗作用于平滑肌细胞使疾病受到全面控制。其次，两者在分子水平有相互协同作用，R-布地奈德通过基因转录途径，除抗炎作用外还增加β₂受体蛋白的合成数量，并减少β₂受体对激动剂使用敏感性的下调，而福莫特罗通过细胞内一系列生物化学级联反应，使R-布地奈德的活性增加。

基于此我们发明了一种组成成分分别为吸入性糖皮质激素R-布地奈德和长效β₂受体激动剂福莫特罗的治疗COPD的组合制剂。

发明内容

随着人类对COPD认识的不断深化，我们将治疗药物的研究也延伸到了将吸入性糖皮质激素和β₂受体激动剂组合。这个过程中我们发现R-布地奈德和福莫特罗的组合会达到最佳的疗效。与采用R-布地奈德或福莫特罗的单一疗法来说，两者的组合既能实现哮喘的维持治疗又能完成哮喘症状加重的按需缓解治疗，比每天吸入大剂量的糖皮质激素另加一个按需吸入短效β₂受体激动剂的常规疗法能更有效的控制哮喘症状，患者的依从性也更好。

本发明提供了一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物，该组合物含有混合形式的下列物质：

(1)第一种活性成分福莫特罗，其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；

(2)第二种活性成分R-布地奈德；并且第一种活性成分和第二种活性成分的摩尔比为1∶70到1∶5。

在研究过程中我们发现，上述第一种活性成分和第二种活性成分的摩尔比为1∶150到8∶1是合适的，优选为1∶100到5∶1，最优选为1∶70到1∶5。

所用第一种活性成分的量优选为1-25nmol，更优选为10-25nmol。所用第二种活性成分的量优选为0.25-3.5μmol，更优选为1.5-3.0μmol。

在整个的说明书中，除非另有详细说明，否则第一种活性成分和第二种活性成分的量是指单剂的量。

合适的福莫特罗的生理学上可接受的盐包括与无机和有机酸形成的酸加成盐，例如氯化物，溴化物，磷酸盐，富马酸盐，马来酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，4-氯代苯甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，丙三羧酸盐，羟基萘-羧酸盐或油酸盐或其溶剂化物，所述第一种活性成分我们优选富马酸福莫特罗，尤其是二水合物。

布地奈德因其22-位碳原子为手性结构而具有R，S两个立体异构体，根据研究表明R疗效优于S，故在本组合中第二活性成分我们优选为R-布地奈德。