[发明专利]肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)作用的化合物及其制备方法、活性试验，以及这些化合物的用途。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类依赖锌离子的水解酶，它是调节和控制细胞分化、增殖、凋亡和一些基因表达的关键酶，在肿瘤发生过程中起着重要作用。在细胞核中，核小体是构成染色体的结构单元，由DNA链缠绕着的组蛋白八聚体构成，HDACs能将组蛋白中的赖氨酸残基侧链末端氨基上的乙酰基水解掉(如下图所示)。在正常细胞中，HDACs和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)的作用处于动态的平衡，它们共同调节着组蛋白的乙酰化程度。但在癌细胞中，这个平衡被破坏，HDACs的活性异常升高，产生了过量的乙酰化的组蛋白，这些组蛋白与DNA链紧密的缠绕在一起形成异常的染色体结构，在此过程中，抑癌因子p21，p27的表达被抑制，抑癌因子p53与DNA结合的活性降低；而缺氧诱导因子1(HIF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)的表达增加。因此，抑制HDAC(即间接的激活HAT)是抑制肿瘤的增殖和血管生成的一个有效的策略。

(赖氨酸残基侧链)

目前在哺乳动物中发现了HDACs家族有11个成员，根据其结构、分布的不同分为两类：I类有4种亚型(HDAC1，2，3和8)，分布在细胞核内；II类的7种亚型又分为IIa类(HDAC4，5，7和9)和IIb类(HDAC6，10和11)两个亚类。其中与肿瘤发生密切相关的是I类HDACs，现已证明这4种亚型直接参与基因表达和抑癌因子活性的调控，在肿瘤细胞增殖中发挥着重要的作用。实验表明，HDACs抑制剂(HDACsInhibitors，HDACi)能有效的抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。HDACi具有广谱的抗肿瘤活性、毒副作用低的优点，它们对实体瘤、急性白血病细胞，淋巴瘤细胞都具有很好的抑制活性，而对正常细胞的几乎没有影响。因此，针对HDACs为作用靶点设计抑制剂已成为肿瘤治疗药物研究中的热点。

目前已报道的活性较高的HDACi含有N-羟基肉桂酰胺的结构片段，一端与锌离子螯合基团(ZBG)相连，另一端连接不同的疏水性芳香基团。锌离子螯合基团可以螯合HDACs催化活性中心的金属锌离子，从而起到抑制酶活性的作用。目前已知的活性最强的螯合基团是异羟肟酸基团，见保卡科帝N.，等，天然结构生物学，1994 Feb；1(2)：106-110(Borkakoti N，et al.Nat Struct Biol.1994 Feb；1(2)：106-110)。

发明内容

本发明提供一类新的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法。

“组蛋白去乙酰化酶”的英文缩写为”HDACs”，为表达简洁，以下均以HDACs表示组蛋白去乙酰化酶，以HDACi表示组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

发明概述

阿魏酸是中草药川芎中含量较高的一种天然酚酸，具有抗氧化性，广泛的用于食品、药品和化妆品的添加剂中。以这种安全的天然产物作为原料，利用它的结构特点，本发明以阿魏酸为母核，将疏水性的烷基、环烷基、芳香基拼合到阿魏酸的母核上，形成酚醚类化合物，再将羧基改造成异羟肟酸或连接一些氨基酸片段再将其末端改造成异羟肟酸，符合抑制剂结构的基本要求。本发明设计合成了一组全新结构的HDACi。体外试验表明其无细胞毒活性，并且有3个化合物对几种肿瘤(实体瘤和白血病)细胞的抑制活性高于阳性对照药物Zolinza(兆林札，通用名：vorinostat)。有望成为非细胞毒类抗癌候选药物。

发明详述

本发明的技术方案如下：

具有如下通式(I)或(II)的化合物，

式(I)中，R为下列之一：

(a)烃基，

(b)芳基，

(c)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的烃基，

(d)被卤素、氧、硫、氮、叠氮、氰基取代的芳基。

所述烃基是C₁-C₁₆烷基，C₁-C₈环烷基，C₁-C₁₂烯基或C₁-C₁₂炔基，

所述芳基是C₅-C₁₂芳基或C₄-C₁₁芳杂基。