[发明专利]头孢噻肟的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢噻肟的制备工艺，属于药物化合物的制备技术。

背景技术

头孢噻肟是生产头孢噻肟钠的前体，原有的制备工艺是合成反应后萃取、分层，取料液层，加结晶溶剂后直接酸化结晶，其常规的制备工艺是：由7-ACA与AE-活性酯进行反应，然后加入结晶溶剂，再加入酸化剂进行酸化处理，析出结晶而制得，实施步骤及工艺参考条件如下：

合成：在3℃温度下，在洁净、干燥的三颈瓶中加入溶剂、7-ACA、AE活性酯、有机碱、醇、保护剂控温3-8℃快速搅拌使其反应澄清。

萃取：向上述料液中分三次加入水，进行三次萃取，每次都分取水层，最后合并。

酸化：向上述水层中加入丁酮或丙酮，滴加盐酸，将料液PH值调到2.5～3.0后，降温析晶。

该制备工艺依次采取合成、萃取、酸化和析晶工艺，生产周期长，而且溶剂种类多，回收困难，滴加酸化剂时间长，结晶晶型不好，有养晶过程，更加延长了生产周期，其产品含量偏低，质量不稳定，收率很低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢噻肟的制备工艺，操作简便，生产周期短，而且产品收率高，溶媒消耗低，获得的产品结晶晶粒均匀，颜色好，纯度高，成本低，质量稳定。

常用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷等，醇类为甲醇、乙醇、异丙醇等，酸化剂为盐酸、甲酸、乙酸等。

反应方程式：(见下页)

适宜的操作情况控制如下：

合成：-13～10℃，洁净、干燥的三颈瓶中加入溶剂、醇、碱，控温至5-18℃。开启搅拌后，加入7-ACA、抗氧剂、AE活性酯等快速搅拌使其反应，反应完毕料液应澄清。

酸化：向上述反应液中加入酸适量，搅拌下滴加酸至料液微浊，然后慢速滴加，将PH调至2.0-3.0范围内，降温析晶40～60分钟放料，料饼用醇或酮洗涤，然后甩干，得到高质量的头孢噻肟结晶湿品，控制温度40度，真空干燥得成品。

本发明回收溶剂工艺简单，溶媒消耗低，成本显著降低，本发明免去了萃取工序，采取直接结晶法，缩短生产周期一半，同样的设备投料量扩大了3倍多，从而极大地提高了生产效率，降低了生产成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本发明所述的头孢噻肟的制备工艺如下：

合成反应：洁净、干燥的三颈瓶中加入二氯甲烷100ml、降温到3度，加乙醇10ml、控制温度5度以下加19ml三乙胺，控制温度8度，加20g7-ACA，27gAE-活性酯，控制温15℃左右反应，直至反应澄清。

酸化结晶：向上述反应液中加入盐酸，将PH值调至2.22，降温养晶60分钟，10℃以下抽滤，滤饼用乙醇搅洗一次，淋洗一次。抽干后鼓风干燥，得到头孢噻肟结晶成品。产品收率98.8％，颜色3Y(-)，其它项目均符合企业内控要求。

实施例2

本发明所述的头孢噻肟的制备工艺如下：

合成反应：洁净、干燥的三颈瓶中加入二氯甲烷100ml、降温到5度，加异丙醇17ml、控制温度5度以下加12ml吡啶，控制温度10度，加20g7-ACA，27.5gAE-活性酯，控制温17℃左右反应，直至反应澄清。

酸化结晶：向上述反应液中加入盐酸与乙醇的混合液，将PH值调至2.0，降温，养晶60分钟，10℃以下抽滤，滤饼用丙酮搅洗一次，淋洗一次。抽干后鼓风干燥，得到头孢噻肟结晶成品。产品收率99.8％，颜色3Y(-)其它项目均符合企业内控要求。

实施例3

本发明所述的头孢噻肟的制备工艺如下：

合成反应：洁净、干燥的三颈瓶中加入三氯甲烷100ml、降温到8度，加异丙醇20ml、控制温度5度以下加19ml三乙胺，控制温度8度，加20g7-ACA，27.5gAE-活性酯，控制温14℃左右反应，直至反应澄清。

酸化结晶：向上述反应液中加入盐酸，将PH值调至3.0，降温，养晶60分钟，10℃以下抽滤，滤饼用乙醇搅洗一次，淋洗一次。抽干后鼓风干燥，得到头孢噻肟结晶成品。产品收率100.1％，颜色3Y，其它项目均符合企业内控要求。

实施例4

本发明所述的头孢噻肟的制备工艺如下：

合成反应：洁净、干燥的三颈瓶中加入二氯甲烷100ml、降温到8度，加异丙醇16ml、控制温度5度以下加19ml三乙胺，控制温度8度，加20g7-ACA，27.5gAE-活性酯，控制温16℃左右反应，观察澄清后继续反应45～60分钟。