[发明专利]含有三唑并吡嗪的二肽酶-IV抑制剂

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有三唑并吡嗪的二肽酶-IV抑制剂、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物、及其盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

2、背景技术

糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病是最常见的两种形式。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。

近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。

目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药，虽然其具有良好的疗效，但是多年来基本未变的II型糖尿病的有效治疗方法已经承认其到极限，其中两大最为显著的问题就是药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效与不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原由是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。

二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它通过抑制DPP-IV活性，保护了GLP-1和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖的同时具有保护β细胞功能的作用，且不会引起低血糖和体重增加等副作用。目前上市的第一个抑制剂是sitagliptinphosphate，由默克公司开发，于2006年上市，有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。其结构式如下所示。

然而本类药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV的抑制剂的药物来满足临床用药。

3、发明内容

为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV的抑制剂衍生物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物、及其盐的水合物：

其中：

Ar代表被1～5个R²取代或未被取代的苯基，其中，R²选自：

(1)卤素，

(2)直链或支链未被取代或被1～5个卤素原子取代C_1-6烷基，

(3)直链或支链未被取代或被1～5个卤素原子取代C_1-6烷氧基，

(4)CN，或

(5)羟基；

R¹代表氢原子或氨基；

R³选自：

(1)氢原子，

(2)CN，

(3)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷基，或

(4)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷氧基；

n代表0、1或2。

优选的化合物为：

其中：Ar代表被1～5个R²取代或未被取代的苯基，其中，R²选自：

(1)氟原子，

(2)溴原子，

(3)CF₃，或

(4)CN；

R¹代表氢原子或氨基；

R³选自：

(1)氢原子，或