[发明专利]含那他霉素的眼用组合物、用途及其制作方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药卫生技术领域，确切说是一种含那他霉素的治疗和预防眼部真菌和细菌合并感染的眼用组合物。

背景技术

真菌性角膜炎或角膜真菌病，临床上较难诊断，容易误诊，常因治疗不当而造成失明。真菌性角膜炎并非少见。用抗生素治疗无效的所谓“匐行性角膜溃疡”病例中，有很大一部分可能就是真菌感染引起。在发病上，南方多于北方；一年中，夏秋农忙季节发病率高。在年龄与职业上，多见于青壮年、老年及农民。

一般情况下，真菌不会侵犯正常角膜，但当眼受外伤、手术或长期局部使用抗生素、皮质类固醇以及机体抵抗力下降或患角膜炎症后及干眼症等，可使非致病的真菌变为致病菌，引起角膜继发性真菌感染；或当角膜被真菌污染的农作物如谷物、枯草、树枝等擦伤及角膜异物挑除后引起真菌感染。常见的致病菌以曲霉菌多见，其次是镰刀菌、白色念珠菌、头芽孢菌及链丝菌等。

治疗方面，目前尚无十分满意的广谱抗真菌药，一般可使用二性霉素B混悬液、制霉菌素混悬液或眼膏、金褐霉素混悬液或眼膏、曲古霉素眼膏、阿沙霉素眼膏、那他霉素混悬液点眼。亦可用碘化钾及磺胺醋酰钠与上述抗真菌药并用。对长期不愈或有角膜穿孔危险时可行结膜瓣遮盖术或治疗性角膜移植术。

那他霉素是一种从链霉菌中提取的四烯类抗菌素。其作用机制是通过药物分子与真菌细胞膜的固醇部分结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的渗透性，使真菌细胞内的基本细胞成分流出，而致细菌死亡。爱尔康上市的5％那他霉素眼用混悬液，临床用于治疗对那他霉素敏感的微生物引起的真菌性睑炎、结膜炎和角膜炎，包括腐皮镰刀菌角膜炎。

近年，随着真菌性角膜溃疡病发病率明显上升，其合并细菌性感染也随之增加，常使病情更为复杂，诊治十分棘手，是威胁患者视力的一种常见角膜病。但那他霉素在体外对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌没有作用。

发明内容

本发明的组合物可用于预防和治疗眼部真菌及细菌合并感染。患者使用方便快捷，避免单方药物组合使用可能产生的禁忌、刺激及过敏等不良反应。

本发明提供一种含那他霉素的眼用组合物，其特征是该组合物含有：

(a)那他霉素，浓度为在哺乳动物眼部有效抗真菌浓度；

(b)一种或多种抗菌药，浓度为在哺乳动物眼部有效抗菌浓度。

(c)眼用辅助剂。

抗菌药选自氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星、倍昔沙星(Besifloxaxin、ISV403)、妥布霉素、新霉素或它们的盐中的一种或多种。。

抗菌药优选喹诺酮类抗菌药：氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、加替沙星、莫西沙星、倍昔沙星(Besifloxaxin、ISV403)及其盐。

眼用辅助剂中含有缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、助悬剂、抗氧剂、络合剂中的一种或多种。还可含有稳定剂、表面活性剂、酸碱度调节剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂等。

缓冲剂可以是任意化合物，只要它们能够把滴眼液调节到生理可接收的pH值；但是，优选在其剂量对活体不具有副作用的化合物。缓冲剂的例子有溴酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液和氨基酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等，优选磷酸盐缓冲体系和柠檬酸盐缓冲体系。

渗透压调节剂在包括需要给滴眼液达到生理等渗压的糖类、盐类等。糖类如山梨醇、甘露醇、葡萄糖等，多元醇类如甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及盐类如氯化钠、氯化钾等，优选甘油、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠。

单剂量包装的滴眼液，因为一次性使用，一般不需要加入防腐剂。对于多剂量包装的滴眼液，一般需要加入防腐剂，常用的防腐剂包括季铵盐如苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、醋酸洗必泰等，本组合物优选苯扎氯铵、或苯扎溴铵中的一种或两种。本组合物因为抗菌谱广，因此也可不加入防腐剂而使用多剂量包装。

助悬剂选自如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇、玻璃酸及其盐等，优选羟丙甲基纤维素、聚维酮、或玻璃酸钠中的一种或几种。

湿润剂可以使用糖类和多元醇类。糖类如甘露醇、硫酸软骨素(及其盐)、玻璃酸(及其盐)等。多元醇如甘油、聚乙二醇或丙二醇等。

表面活性剂可用非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等，如吐温类、司盘类、卖泽类、泰洛沙泊等。