[发明专利]奇壬醇衍生物及其在制备前炎症细胞因子抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及奇壬醇衍生物及其医药用途。

背景技术

炎症(inflammation)是具有血管系统的活体组织对各种炎症因子引起的损伤所发生的以防御为主的反应。由于具备血管系统，其对损伤的反应除保留了上述简单形式外，更进一步形成了以血管反应为中心的局部和全身防御反应。血管反应导致血管内的液体和白细胞渗出进入损伤部位，局限和杀灭损伤因子，清除、吸收坏死组织，使机体防御反应更复杂，更完善。血管反应是炎症过程的主要特征和防御的中心环节。抗损伤的同时，机体通过实质细胞(arenehymaleell)和间质细胞(mesenehymaleell)的再生，修复损伤组织。炎症实质上是以损伤起始、愈复告终的复杂的病理过程，损伤和抗损伤贯穿炎症反应的全过程。

免疫系统是不同类型的细胞及其介体相互作用的复杂网络。介体是胞间的信号分子，它们调节例如所涉及细胞的生长、分化和功能(Arai KF，et al.Annu.Rev.Biochem.1990，59：783)。一组重要的介体是细胞因子，其各种各样的分子特性、作用机制、生理功能和它们在众多疾病中所起的作用是当前广泛研究的课题。目前已知有许多细胞因子负责控制对病原体的免疫防御应答。

IL-1β是由单核巨噬细胞、树突状细胞、纤维母细胞等产生的一种细胞因子，能刺激T细胞和B细胞的增殖和分化、刺激造血以及参与炎症反应。据文献报道，IL-1β抑制剂可用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、败血症、心力衰竭、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、抑郁症等多种疾病的治疗(Taylor PC，et al.Curr.Pharm.Des.，2003，9(14)：1095-1096；Dellinger RP，et al.Clin Infect Dis.，2003，36(10)：1259-1265；Diwan A，et al.CurrMol Med.，2003，3(2)：161-182；Hallegua DS，et al.Ann Rheum Dis.，2002，61(11)：960-967)。

TNF-α是一种前体炎症细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生。TNF-α具有多种生物学活性，可杀伤或抑制肿瘤细胞，提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，参与众多的炎症反应过程。TNF-α在类风湿性关节炎病人体内过度表达，并在滑膜中，尤其是软骨-关节翳的连接处水平升高，从而导致病情进一步恶化。TNF-α与关节破坏有关，因为它能刺激骨和软骨的重吸收，通过抑制骨胶原的合成而引起炎症并抑制骨的形成，还引起类风湿性关节炎病人疲劳、不适、发热、贫血和恶病质。TNF-α抑制剂可用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病(克隆氏病和溃疡性结肠炎)、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、败血症、感染性休克、呼吸道病毒感染等多种疾病的治疗(Ogata H，et al.Curr Pharm Des.，2003，9(14)：1107-1113；Moller DR，et al.J InternMed.，2003，253(1)：31-40；Nishimura F，et al.J Periodontol，2003，74(1)：97-102；Weinberg JM，et al.Cutis，2003，71(1)：41-45；Sack M，et al.Pharmacol Ther，2002，94(1-2)：123-135；Burnham E，et al.Crit Care Med，2001，29(3)：690-691)。