[发明专利]一种pH值梯度沉淀法联合超滤技术制备丹参注射液的工艺

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种药品制备工艺，特别涉及一种PH值梯度沉淀法联合超滤技术制备丹参注射液的工艺。

(二)背景技术

随着生活水平的不断提高，特别是我国逐渐步入老龄化社会，冠心病的发病率和死亡率在逐渐上升。而丹参注射液对冠心病的治疗有确切的疗效，而且副作用小，为冠心病、心血管疾病常用药。美国最新的研究发现，中国的草药丹参含有降血压的成分，很可能可以用米开发治疗高血压的新药。丹参的根在中国是用来治疗高血压和心脏疾病的，经动物试验发现可以降低血压及扩张血管。美国新泽西医科与牙科大学的助理教授大卫·金表示，用中国草药治疗高血压，尤其对于同时患有高血压、动脉硬化和心绞痛的病人效果奇佳。目前，美国约有5000万人为高血压所苦。金教授认为，目前市面上降血压的药都有副作用。而东西方医药不同之处在于：西方医药处方快速但有效时间短，东方医药处方慢速但持续时间长。据统计2006年治疗心血管方面疾病的中药注射液全国销售收入为89.27亿元，丹参注射液排名第四，占销售份额的7.8％；2007年治疗心血管方面疾病的中药注射液全国销售收入为102.15亿元，丹参注射液排名第二，占销售份额的9.8％，呈逐年上升趋势。预计随着人们对中药及绿色环保产品意识的逐步提高，2008年将达到治疗心血管疾病的中药注射液销售份额的15％以上。

现有的丹参注射液收录于部颁标准中药成方制剂第二十分册上，标准编号为：WS3-B-3766-98。该标准收录的丹参注射液的制法：取丹参1500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，加注射液用水至1000ml，灌封，灭菌，即得。

随着技术的进步和社会的发展，丹参注射液逐渐暴露出制备上存在的一些缺陷。表现为临床质量难控制，含量不稳，颜色逐渐变深等工艺方面的问题，严重影响该产品的应用和销售，制约了人民用药的需求，很难适应现代化、国际化的中药注射液的要求。

目前丹参注射液中未知的有效成分占很大比重，一些大分子的杂质很难除去。特别是鞣质，他与丹参中的一种有效成分酚酸类物质结构很相似，如果处理不好，有效成分则会大量损失，从而影响丹参注射液的疗效。一般来说鞣质进入体内会引起黄疸、肝坏死，肌注会发生局部疼痛、硬结，鞣质一般为多元酚类物质，即溶于水有溶于醇。而丹参中的蛋白质也较多，必须从注射液中除去，否则会产生沉淀。

现有的部颁标准中，两次醇沉除杂效果较差，所得产品很难合格，并且选择性差。而且醇沉消耗大量的乙醇，增加成本，乙醇为有机溶剂，增加污染。现有的除鞣技术还包括水醇法、热处理冷藏法、胶醇法、聚酰胺法等除鞣质方法，其中水醇法除鞣效果较好，但大量的有效成分被除去，损失很大。有些方法还引入其它杂质，使成品质量降低。而且除蛋白质效果的选择性也很差。

膜分离技术作为21世纪最有发展前景的分离新技术在医药领域应用已经有30多年的历史。其在中药领域的应用最早见于日本，日本于20世纪六七十年代将膜分离技术应用于汉方制剂的精制。国内膜分离技术在中药制剂中的研究始于20世纪70年代末，由中国人民解放军北京医院药局率先在这方面展开研究。1982年，超滤法制备中药注射剂的工艺研究通过鉴定，国内有关药学专家认为：超滤法制备中药注射剂是提高中药注射剂质量的一个重大突破。此后，不断有采用超滤技术制备中药注射剂和口服液，以及分离纯化中药有效成分和精制中药浸膏的研究报道，主要是有机高分子膜超滤过程的应用研究。传统过滤方法为死端过滤，料液一进一出，因滤材表面被堵塞，而导致滤速迅速减少；膜系统大多错流过滤，一进二出，流动方向与膜表面平行，削薄膜面的浓差极化层、减少过滤阻力，膜面不易阻塞，过滤速度较快。

国内对无机陶瓷膜分离技术在中药制剂中的研究相对较少。无机陶瓷膜是一种固态膜，它是由无机材料陶瓷制成的半透膜，其主要是依据“筛分”理论，根据在一定的膜孔径范围内渗透的物质分子直径不同则渗透率不同，利用压力差为推动力，使小分子物质可以通过，而大分子物质则被截留，从而实现它们之间的分离。